肠道纤维化是克罗恩病（Crohn’s disease, CD）的严重并发症之一，约50%的CD患者由于肠道纤维化狭窄而需要手术干预。肠道纤维化具体机制不明。近年来，在CD肠道中异常定植的黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）被认为参与了CD的发生发展而受到广泛关注，然而，它与CD肠道现纤维化的关系尚不明确。
近日，南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）朱维铭/郭振团队发现AIEC通过抑制CD患者肠上皮细胞分泌外泌体中的let-7b表达从而调节巨噬细胞极化加剧了肠道纤维化。该文以“Crohn’s disease-associated AIEC inhibiting intestinal epithelial cell-derived exosomal let-7b expression regulates macrophage polarization to exacerbate intestinal fibrosis”为题发表于 Gut Microbes 杂志上（2023.15(1):2193115）。
首先，为了证实AIEC在CD肠道纤维化中扮演重要作用，作者团队前瞻性招募了行回盲部切除吻合术的CD患者队列，通过检测患者肠道粘膜中AIEC定植情况发现AIEC定植与CD肠道纤维化增强有关，同时AIEC定植伴随着肠粘膜中miRNA let-7b表达减少。
图：AIEC定植与CD肠道纤维化程度密切相关，同时抑制了肠粘膜let-7b表达
此外，作者将AIEC感染IL-10-/-肠炎模型小鼠后发现小鼠结肠呈现出更严重的肠道纤维化表现，而且肠道纤维化可以通过增加外源性miRNA let-7b而改善，从而进一步证实AIEC直接参与了肠道纤维化，而且let-7b参与了肠道纤维化的调控。在机制上，作者团队通过腹腔回输的方法将过表达let-7b的巨噬细胞输注回AIEC感染的IL-10-/-小鼠后发现肠道纤维化得到显著缓解，证实肠道巨噬细胞是let-7b减轻肠道纤维化的主要靶细胞。
图：外源性给予let-7b过表达巨噬细胞可以改善AIEC感染IL-10-/-小鼠导致的肠道纤维化
最后，作者团队通过体外实验发现，AIEC并不直接降低巨噬细胞本身let-7b的含量，而是通过抑制肠道上皮细胞（IECs）释放的外泌体中let-7b表达，使得肠道巨噬细胞无法外源性地获得足够的let-7b，从而导致其向成促纤维化表型转化，进一步加重了CD肠道纤维化。
图：AIEC抑制肠上皮细胞外泌体let-7b调控巨噬细胞极化
这项研究结果表明，AIEC定植与CD中肠道纤维化加重密切相关。AIEC通过抑制IECs分泌的外泌体let-7b，促进肠道巨噬细胞向成纤维细胞表型转化，从而导致肠道纤维化的发生。因此，针对AIEC的特异性菌群清除以及外源性miRNA let-7b疗法可能成为未来CD肠道纤维化治疗的新方向。
图：AIEC通过抑制IECs外泌体let-7b调节巨噬细胞极化促进肠道纤维化机制示意图
南京大学医学院附属金陵医院朱维铭教授、郭振副教授为该研究论文的共同通讯作者，南京大学大学博士生许奕晗，东南大学博士生钱文伟、黄良宇、温伟伟为共同第一作者。该研究工作受到了国家自然科学基金、江苏省卫健委科技基金的资助。
参考文献：
Crohn's disease-associated AIEC inhibiting intestinal epithelial cell-derived exosomal let-7b expression regulates macrophage polarization to exacerbate intestinal fibrosis, Gut Microbes. 2023 Jan-Dec;15(1):2193115. doi: 10.1080/19490976.2023.2193115.
外泌体资讯网 Gut Microbes|南京大学朱维铭/郭振：AIEC通过抑制肠上皮细胞外泌体let-7b调节巨噬细胞极化加剧克罗恩病肠纤维化
