干扰素基因刺激物(STING)介导针对受损的内源性双链DNA和外源性病毒感染的先天免疫反应。STING的位置对于防御信号通路的准确控制至关重要。最近，已经报道了细胞外囊泡(EV)在先天免疫信号调节中的作用。然而，STING在EV中所扮演的特殊角色以及相关机制在很大程度上仍不为人知。近日JEV杂志上的一篇文章报道了当STING在细胞中被激活时，源自这些细胞的EV携带STING寡聚体。信号转导衔接分子1(STAM)被发现是一种STING转运蛋白，它直接与STING相互作用并促进STING转运到EV中。重要的是，将STING转移到EV中是STING降解、抑制先天免疫反应的一种机制。
cGAS/STING信号通路是最重要的先天免疫通路之一，与癌症和自身免疫性疾病的进展有关。从机制上讲，源自DNA病毒或受损细胞的双链DNA(dsDNA)可以与环GMP-AMP合酶(cGAS)结合，从而导致ATP和GTP合成环GMP-AMP(cGAMP)。合成的cGAMP与干扰素基因刺激物(STING)结合，诱导其从内质网(ER)转移到高尔基体。然后，STING形成四聚体和寡聚体，并募集TANK结合激酶1(TBK1)，从而导致TBK1的自磷酸化。最后，激活的TBK1磷酸化STING，引起干扰素调节因子3(IRF3)的磷酸化和二聚化，促进IRF3的核转位和I型干扰素的转录。
STING在STING信号通路中的细胞位置、特定的STING功能和防止STING信号通路过度激活的调节机制是未知的。最近的研究试图完成这个大谜题的一部分。例如，报道称，STING被运输到独立于TBK1活性的自噬体，从胞质溶胶中清除DNA和病毒。STING对ER的相分离作用，抑制了先天免疫信号。蛋白质CxORF56控制STING ER退出并正向调节STING信号。此外， PTPN1/2介导了STING去磷酸化并促进其蛋白酶体降解。这些研究拓宽并加深了对STING的了解，包括其亚细胞定位和影响其活性的调节机制。细胞外囊泡(EV)是介导细胞间通讯并在先天免疫反应中发挥重要作用的细胞外结构。然而，对EV中STING的了解，包括EV携带的STING发挥的作用，仍然不足。
细胞释放不同类型的膜封闭EV。这些EV的内容物包括蛋白质、核酸、脂质和其他生物活性物质，它们赋予EV在不同病理和生理条件下细胞间通讯的关键功能。货物分拣到EV的机制可以分为运输所需的内体分拣复合物(ESCRT)依赖性和ESCRT独立途径。由信号转导衔接分子1(STAM)和肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶底物(HGS，也称为HRS)组成的ESCRT-0复合体识别泛素化受体，并将它们分类到由剩余ESCRT亚基促进的内体系统中。在调节EV的内容和功能的病理和生理条件中，先天免疫反应基于不同水平的细胞间通讯放大免疫通路信号，保护宿主免受入侵病原体。最近的研究表明，在病原体感染引发先天免疫反应的情况下，EV的成分发生显著变化，最终促进细胞发挥生物学功能，证实了EV与先天免疫通路成分之间串扰的证据。
大多数与cGAS/STING通路组分和EV之间的串扰相关的工作都集中在生理条件下EV对dsDNA的传输上。然而，cGAMP在EV中扮演的角色仍然存在争议。据报道，在细胞感染单纯疱疹病毒后，STING被携带到EV中。然而，促进和调节STING易位到EV的分子机制以及这种易位机制与STING信号通路过度激活相关的可能性仍然未知。这些缺失的信息传递机制限制了对STING信号通路及其调控的理解，这可能有助于研究STING相关的自身免疫性疾病和癌症的机制或治疗。
该研究检查了与STING易位和STING信号通路调控相关的认识不足的领域。研究发现，当cGAS/STING信号通路被激活时，EV可以携带STING寡聚体。STING的分泌需要将STING从ER转移到高尔基体。接下来，STAM直接与STING寡聚体相互作用，然后帮助STING寡聚体运输到多泡体(MVB)和EV，而与其ESCRT活性无关。STING的分泌显示了另一种抑制先天免疫反应的STING降解方式，这可能有助于防止先天免疫过度激活。总之，该研究阐明了STING转运至EV的机制和功能，增加了对STING活性调节的理解。
STAM介导的STING寡聚体转运到细胞外囊泡的机制模型。STING信号通路被激活后，STING在STEEP或其他相互作用蛋白的帮助下从内质网转移到高尔基体。STING被磷酸化(p)并在高尔基体上形成寡聚体，然后触发下游信号。同时，STAM被诱导，与STING相互作用，将STING转运至多泡体。最后，STING被带入EV并从细胞中释放出来。这种STING分泌途径显示了一种去除STING从而使其失活的新方法，从而抑制了先天免疫反应，这可能会防止过度激活。
参考文献：
Liang J, Yin H. STAM transports STING oligomers into extracellular vesicles, down-regulating the innate immune response. J Extracell Vesicles. 2023 Mar;12(3):e12316. doi: 10.1002/jev2.12316. PMID: 36946680; PMCID: PMC10032202.
