骨的缺损和修复是目前修复重建外科常见却难以解决的问题，不同原因造成的不同大小的骨组织缺损为患者带来功能局限和外观畸形。间充质干细胞（MSC）作为近年来再生领域的重大热点，被广泛应用于骨组织再生的各种研究中，而大量研究表明MSC的骨再生作用可以通过外泌体传递的信息来实现。虽然目前其成骨机制仍未明晰，但可以明确的是，MSC-Exos能够直接或间接的支持骨再生的作用。它可直接作用于各种与成骨相关的细胞，或通过携带的物质对靶细胞中的细胞活性因子或局部内环境产生影响，也可以通过与材料的结合实现对成骨框架的活化。

近日，大连医科大学附属第二医院及辽宁省计划生育科学研究院合作团队在Frontiers in Bioengineering and Biotechnology上发表了题为“MSC-Exos: Important active factor of bone regeneration”的综述 (2023 Feb 6;11:1136453)。文章概述了MSC-Exos在骨再生方面的有效内容物种类及含量，以及目前常用的使MSC-Exos与框架结合方法的最新进展，得出MSC-Exos有效促进成骨的结论。赵穆欣教授为通讯作者，杨立群研究院为共同通讯作者，任思航博士为第一作者，林裕阳硕士为共同第一作者，中国医科大学附属第一医院整形外科，大连医科大学附属第二医院整形外科为完成单位，中国医科大学第一医院整形外科、辽宁省计划生育研究所、中国医科大学盛京医院生物材料研究所及大连医科大学第二医院整形外科为通讯单位。该工作得到了辽宁省自然科学基金及中国医科大学优秀青年学者扶持计划的支持。

该综述首先概述了MSC -Exos通过多种通路及信号分子对包括成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、骨细胞、MSC 和内皮细胞在内的多种细胞类型的体外增殖和/或迁移以及以巨噬细胞发挥主要作用为主的免疫微环境中起到的促进成骨的作用。

图1 MSC-Exos对成骨相关细胞和活性因子的影响

其次文章介绍了MSC-exos与包括以羟基磷灰石为代表的天然聚合物材料、以PLA、PCL为代表的合成类聚合物材料、以钛为代表的金属材料以及和以玻璃陶瓷为代表的无机非金属材料的生物材料结合，应用于体内实验及临床转化，促进骨再生。

图2 外泌体和生物材料的组合

随后文章总结了调节MSC-exos生成的因素，包括对MSC进行包括温度（热应激）、周期性机械牵张、培养基立体化、乏氧处理、低强度激光照射等物理改造，化学改造和对与共培养的生物材料的改造等方式进行预处理以及通过点击化学法、受体-配体法、静电相互作用法、疏水插入法等方式对外泌体包膜的改造和通过电穿孔、纳米穿孔法对外泌体的内容物进行处理，达到促进成骨修饰的MSC-exos生产量和其功能的最大化的目的。为未来工程化生产外泌体，提升其产量提供了更多的可能性。

图3 对间充质干细胞的预处理

最后，该综述总结了外泌体与生物支架结合的优点：1、可以对外泌体进行浓缩2、便于外泌体的储存3、由于“cell free”,避开了伦理，是目前的研究趋势，有利于开展临床转化。而外泌体虽然在骨组织修复领域有着良好的应用前景，但同时也存在诸多阻碍其发展的因素，目前外泌体提取难度大，产量低，靶向利用率低，且在复杂的体内环境中常难以精准作用。MSC-Exos对骨再生的功效的研究仍处于起步阶段。大量体外试验证明了MSC-Exos对骨疾病的有效性，但由于 MSC 衍生的基于外泌体的疗法从临床前研究到临床的转化需要关键参数较多，MSC-Exos的临床应用仍有待开展。

参考文献：

MSC-Exos: Important active factor of bone regeneration. Front Bioeng Biotechnol. 2023 Feb 6;11:1136453. doi: 10.3389/fbioe.2023.1136453.  eCollection 2023.

外泌体资讯网 Front Bioeng Biotechnol|大连医科大/辽宁省计划生育科学研究院：间充质干细胞的外泌体—骨再生的重要活性成分