一大批证据表明，肝干/祖细胞中调控肝脏分化的关键因素对于肝细胞癌（HCC）的肿瘤发生和进展至关重要。之前的研究表明，使用从人类胚胎干细胞分化出的体外肝脏分化模型，并比较不同肝脏发育阶段和HCC临床样本之间的基因表达特征，发现具有胚胎癌特性的HCC与患者预后不良相关，并且肝祖细胞的基因特征可能参与调节HCC的干性。
在这项研究中，作者发现，在体外肝脏分化模型中，S100A10的表达模式类似于在肝祖细胞阶段高表达的干性相关标记，并可能在HCC干性和进展中发挥关键作用。S100A10属于S100家族，聚集在染色体1q21上，该染色体的增益通常在多种癌症中被识别。S100A10的异常表达与急性早幼粒细胞白血病的纤溶、肿瘤促进巨噬细胞通过细胞外基质重塑进入肿瘤部位的迁移、结肠癌细胞的迁移和侵袭以及肾细胞癌的血管生成有关。最近，发现S100A10在体外促进HCC增殖、迁移和侵袭；然而，进一步的功能研究，特别是体内研究和潜在机制尚未得到研究。因此，作者旨在研究S100A10在HCC干性相关标记中的作用，包括肿瘤起始、转移和化学耐药性，在体内和体外特别是其细胞外功能，并探索潜在机制。
S100蛋白家族的一些成员已被报道在细胞外分泌。例如，S100家族的成员之一S100A9蛋白质被分泌到细胞外囊泡（EVs）中，并促进癌症的疾病进展。虽然S100A10也被预测为分泌到细胞外空间，但很少有研究证实S100A10是否可以分泌到EVs中，而S100A10在癌症中的细胞外作用尚不清楚。此前，没有报告表明S100A10在HCC中被分泌并携带在EVs中。EVs是小型分泌的囊泡（30-160nm），也称为外泌体，包含功能性生物分子（包括蛋白质、脂质和RNA等），可以被分泌到血液或体液中并转移至靶细胞。肿瘤分泌的EVs正在成为肿瘤进展和转移中的关键信使。该研究发现S100A10存在于HCC来源的EVs中，并在EV介导的HCC进展中发挥了关键作用。此外， S100A10通过结合整合素αⅤ（ITGAV）介导了细胞外蛋白质（包括MMP2、纤维连接蛋白和EGF）对EV膜的靶向作用。使用S100A10中和抗体（NA）阻断EV中的S100A10显着消除了这些增强效应。总之，本研究证明了S100A10在HCC中的关键作用，并揭示了S100A10在HCC来源的EVs中的重要性。结果还表明，EV中的S100A10蛋白是HCC检测的潜在生物标志物和HCC治疗的潜在治疗靶点。
S100A10改变了EVs的蛋白质组分
目的：越来越多的证据表明肿瘤细胞表现出与其谱系祖细胞相似的特征。作者发现S100钙结合蛋白A10(S100A10)表现出类似于肝祖基因的表达模式。然而，S100A10在肝细胞癌(HCC)进展中的作用尚不清楚。此外，细胞外囊泡(EV)是肿瘤发生和转移的关键介质，但S100A10的细胞外功能，尤其是与EV(EV-S100A10)相关的细胞外功能尚不清楚。
设计：在体外和体内研究了S100A10和EV-S100A10在HCC进展中的功能和机制。针对S100A10的中和抗体(NA)用于评估EV-S100A10的显著性。
结果：在功能上，S100A10在体外和体内促进HCC的起始、自我更新、化学抗性和转移。重要的是，作者发现HCC细胞在体外和HCC患者的血浆中都将S100A10分泌到EV中。富含S100A10的EV可增强HCC细胞的干性和转移能力，上调表皮生长因子受体(EGFR)、AKT和ERK信号，并促进上皮-间质转化。EV-S100A10还在HCC细胞运动中充当趋化剂。重要的是，S100A10控制EV中的蛋白质货物，并通过与整合素αⅤ的物理结合介导MMP2、纤连蛋白和EGF与EV膜的结合。重要的是，用S100A10-NA阻断EV-S100A10会显著消除这些增强作用。
结论：总而言之，该结果表明S100A10通过其在EV中的转移和调节EV的蛋白质货物显著促进HCC进展。EV-S100A10可能是HCC进展的潜在治疗靶点和生物标志物。
S100A10存在于HCC衍生的EV中，并促进HCC转移
总之，该研究证明了S100A10被分泌到EVs中，并在介导HCC干细胞相关特性和激活EGFR信号通路以促进EMT方面发挥了关键作用。S100A10还通过与整合素的物理相互作用介导了特定分泌蛋白质对EV膜的靶向作用。此外，EV-S100A10还具有趋化剂的功能。重要的是，S100A10 NA能够阻止EV-S100A10的功能，并且它可能是HCC的潜在治疗策略。最近，一项生物信息学分析研究揭示了S100蛋白家族作为HCC生物标志物的潜在用途，包括S100A10。数据还表明，HCC患者血浆中的EV-S100A10水平相对较高，而健康受试者血浆中的EV-S100A10水平相对较低，因此需要更多的工作来测试S100A10或EV-S100A10作为HCC潜在诊断标志物的使用。
参考文献：
Wang X, Huang H, Sze KM, Wang J, Tian L, Lu J, Tsui YM, Ma HT, Lee E, Chen A, Lee J, Wang Y, Yam JWP, Cheung TT, Guan X, Ng IO. S100A10 promotes HCC development and progression via transfer in extracellular vesicles and regulating their protein cargos. Gut. 2023 Jan 11:gutjnl-2022-327998. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327998. PMID: 36631249.
