糖尿病患者皮肤受损后伤口难以愈合，致残、致死率高，严重影响患者身心健康和治疗预后。然而，目前临床上仍缺乏有效的治疗方法。受持续的高血糖和炎症环境影响，血管生成能力受损是糖尿病伤口难愈的重要因素。如何提高糖尿病环境下皮肤的血管生成能力从而促进伤口愈合是有前景的研究方向。
近日，空军军医大学口腔医院金岩教授、金钫教授、隋秉东副教授课题组在Advanced Healthcare Materials杂志（IF=11.092）发表了题为“Mesenchymal stem cell aggregation-released extracellular vesicles induce CD31+EMCN+ vessels in skin regeneration and improve diabetic wound healing”的研究论文(2023, 31;e2300019)，发现了皮肤中一种与再生相关的特异性血管亚型——CD31+EMCN+血管，并发现其在糖尿病皮肤中表达下降，可能是糖尿病皮肤损伤难愈的潜在机制。基于该课题组在发育期间充质凝聚及工程化研究中的基础，该研究关注到发育期间充质凝聚具备诱导血管新生的潜能，由此发现模拟凝聚的间充质干细胞聚合体（mesenchymal stem cell aggregates, MSC-CAs）可促进糖尿病皮肤损伤区CD31+EMCN+血管生成增多及伤口愈合，并阐明MSC-CAs通过释放细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）发挥作用。该研究结果增进了对皮肤脉管系统的认识，并有助于建立针对糖尿病难愈性皮肤损伤的有效治疗策略。
在皮肤损伤愈合过程中，血管新生发挥着举足轻重的作用。近年来，除了对血管分类为动脉、静脉和毛细血管的普遍认识外，研究还发现血管内皮细胞（endothelial cells，ECs）具有高度异质性、构成不同的血管亚型，比如首先在骨中发现的与成骨偶联的H型血管（CD31hiEMCNhi血管）。然而，皮肤中是否存在与再生相关的特异性血管亚型仍有待阐明。该研究首先在正常皮肤中鉴定出了具有CD31和EMCN同时阳性表达的特定血管亚型，该亚型更多地存在于真皮的深层网状层中，并且通过支持邻近细胞增殖而参与皮肤伤口愈合。该研究同时发现CD31+EMCN+血管的密度在瘦素受体缺失（db/db）的2型糖尿病（T2D）小鼠皮肤中显著降低，并且其血管生成在T2D伤口愈合中严重受损。体外实验表明，高血糖环境通过晚期糖基化终末产物（AGEs）减少了CD31+EMCN+血管生成。值得注意的是，该研究通过建立MSC-CAs并应用，为糖尿病伤口愈合提供了有效的治疗方法，并使CD31+EMCN+血管生成增多，且发现使用GW4869抑制了MSC-CAs的EVs释放后疗效有所抑制。进一步通过蛋白质组学分析研究发现，MSC-CAs分泌大量富含血管生成因子的EVs，体外和体内实验进一步证实CA-EVs在促进CD31+EMCN+血管生成和治疗难愈的糖尿病皮肤伤口方面显示出很好的疗效。这一系列发现有助于建立一个新的功能框架，即CD31+EMCN+血管与皮肤稳态和再生过程密切相关，并推动建立基于MSC-CAs及其EVs促进T2D难愈性皮肤损伤的有效疗法。
在该研究中，金钫教授、金岩教授、隋秉东副教授为论文的共同通讯作者，空军军医大学硕士研究生刘露、空军军医大学口腔医院郑晨曦讲师为论文的共同第一作者。课题组长期致力于干细胞与再生医学的基础和转化研究，在“发育凝聚指导再生”理念指引下首创了干细胞自组装聚合技术体系并历经20年探索和积累，已在牙、骨、皮肤等多个组织和器官再生领域取得突出成绩，成果受邀在国际著名学术期刊Physiological Reviews（IF=46.512）总结发表，是该期刊创刊百年以来国内科学家自主发表的第一篇论文。相关工作获得国家科技进步一等奖1项，省部级科学技术一等奖5项，2次入选中国十大生物医学科学进展。论文致谢国家自然科学基金项目（81930025、82100969、82170988、82000841）和科技部重点研发计划项目（2022YFA1104400）的支持。
MSC-CAs及其EVs治疗T2D皮肤缺损示意图
参考文献：
Mesenchymal stem cell aggregation-released extracellular vesicles induce CD31+ EMCN+ vessels in skin regeneration and improve diabetic wound healing. Advanced healthcare materials 2023 Mar 31; e2300019 doi:10.1002/adhm.202300019.
外泌体资讯网 Advanced Healthcare Materials | 空军军医大学金岩/金钫/隋秉东团队发现干细胞聚合体释放细胞外囊泡促进特异性血管亚型生成改善糖尿病皮肤缺损愈合
