细胞间通讯是肿瘤进展和转移的一个关键特征，细胞外囊泡（EVs）由包括肿瘤细胞在内的所有细胞产生，是细胞与细胞通信的关键介质，通过包装和转移生物活性成分来影响肿瘤细胞和肿瘤微环境的生物学和功能。来自德克萨斯大学MD Anderson癌症中心Raghu Kalluri教授课题组的研究人员发表综述，回顾了EV作为肿瘤生物标志物、在肿瘤进展和转移中的功能贡献以及肿瘤治疗学的发展方面的最新进展。相关内容以“The role of extracellular vesicles in cancer”为题于4月13日在线发表在国际顶级学术期刊Cell杂志上。
图：细胞外囊泡的分类及货物分子
肿瘤的发生和发展是通过癌前、恶性肿瘤细胞、肿瘤内的其他细胞以及局部组织和整个身体内的宿主细胞之间的通信来促进的。细胞间通讯可以促进微环境的改变，从而影响肿瘤的生长和肿瘤细胞的扩散。这种信号可以通过可溶性因子的分泌或细胞外囊泡（EV）的交换发生。EV分泌最初是在网织红细胞中被描述的，并被认为是去除多余膜蛋白的机制。更广泛的研究表明，EV含有生物活性物质，包括蛋白质、脂质、代谢物、RNA和DNA，这些物质可能被转移到受体细胞以影响其功能，这为EV可能作为细胞间通信介质提供了证据。
在原发和转移性肿瘤微环境中，EVs介导的双向通讯已在多种细胞类型之间被发现。EV在肿瘤进展的关键过程中具有多效性作用，可能反映了其异质起源和成分。此外，EV在肿瘤中的积累、EV的生物相容性以及易于修饰EV货物的能力已被用于开发新的EV治疗方法，并针对肿瘤微环境的多个方面进行治疗。
在这篇综述中，作者总结了目前EV在肿瘤起始/进展和转移中的功能、对治疗的反应、作为生物标志物、以及在肿瘤治疗学发展中的功能。作者认为，EV研究在近年来取得了重大进展，使人们能够前所未有地深入了解EV生物学及其在肿瘤进展、治疗反应和转移中的功能。我们对EV功能的理解主要是在生理紊乱的情况下，即疾病状态，但EV在正常生理和稳态组织功能中的作用仍然是不清楚的。此外，癌前细胞类型通常难以在体外扩增并维持其表型，因此无法分离和分析这类细胞来源的EV，用以评估EV对癌症起始的贡献。TME中的某些细胞也存在类似的挑战，例如淋巴内皮细胞、神经元、免疫细胞亚群和CAFs。
在早期肿瘤患者和正常人的循环EV中富集的标记物已被鉴定了很多，然而这些EV的确切细胞来源尚不清楚。因此，能够跟踪体内不同细胞群释放的EV的模型将有助于澄清这些问题。此外，在体外已经发现了几种EV生物发生的介质，但这些功能在体内是否保守，是否仅限于EV的分泌尚不清楚。EV限制分泌介质的鉴定将使EV对肿瘤进展的贡献解剖成为可能。
单个EV分析技术表明，单个EV在大小和标记物表达上表现出异质性，然而，大多数专注于了解EV在肿瘤中的作用的研究都是基于使用粗糙方法分离的EV，这些方法可能捕获了异质性EV的混合物。基于体积测量的表面标记物和大小，EV对转移性生长和生物分布有不同的影响，与CD9+ EV相比，CD63+ EV包含共同和非重叠的蛋白质装载。因此，EV可能存在不同的功能亚型。近年来，EV技术迅速发展，包括单个EV的分析和分类，以及根据EV的尺寸和电荷分离EV的方法，这将使EV亚型的分析和评估其功能作用成为可能。此外，检测单个EV中核酸的新技术的发展将进一步阐明EV的异质性。
到目前为止，基于EV的治疗方法的临床试验没有显示出显著的毒性，来自某些非恶性细胞类型的未修饰EV不产生额外的免疫反应，可以用作异体治疗方法。修饰EV货物以表达CD3抗体重新编程EV以激活T细胞，这表明EV可以进一步设计以产生具有明确免疫靶向或免疫调节特性的现成异体疗法。表达SARS-CoV-2突刺蛋白受体结合结构域的EV可以有效地作为疫苗，这一策略可以进一步利用肿瘤抗原生产EV疫苗。这种策略可以用于个性化医疗，以针对患者特异性突变以及更广泛发生的突变，如KRAS G12D等。
图：肿瘤转移中的细胞外囊泡。肿瘤通过淋巴和血管将肿瘤细胞和TME的宿主细胞中的EV释放到体循环中。EV与淋巴器官（包括胸腺和淋巴结）相互作用，影响T细胞激活、DC，并可能有助于免疫逃避。EV还通过改变血管通透性、影响免疫细胞募集、细胞外基质（ECM）重塑和成纤维细胞激活，影响肺、肝、脑、骨和其他可能的非转移部位的转移。EV通过传递RNA、细胞因子、趋化因子、生长因子或表面蛋白信号改变受体细胞来发挥其功能。
图：EV作为肿瘤生物标志物。肿瘤细胞释放的EV带有代表一系列肿瘤细胞成分的特征货物，包括核酸、蛋白质、脂质、代谢物等。EV存在于所有体液中，包括血液、尿液、脑脊液、唾液、汗液、眼泪、精液等，并可能因各种分离方法而富集。EV适用于多组分分析，反映肿瘤细胞副产物的集合，用于生物标志物研究。
图：EV作为抗肿瘤治疗剂。不同的细胞来源已用于大规模生产EV用于临床试验。EV的工程化包括：货物的加入（例如ASO、siRNA、化疗药物等）、富集具有独特表面蛋白呈现的外泌体（例如抗原、免疫修饰受体）。各种肿瘤模型和肿瘤类型的临床前研究为正在进行的临床试验设计提供了依据。EV为肿瘤治疗提供了一个新的治疗平台，从个性化医疗到免疫治疗和靶向治疗，都具有新颖的安全性和有效性。
参考文献：The role of extracellular vesicles in cancer. Cell. 2023 Apr 13;186(8):1610-1626.
