本周hzangs在最新文献中选取了13篇分享给大家，第1篇文章是美国囊泡协会的主委撰写的相关综述，汇总了目前细胞外囊泡在癌症中的研究进展和潜在的转化潜力；第2篇文章介绍了使用细胞外囊泡递送Wnt3a的策略；第3篇文章是关于工程化细胞外囊泡用于分子递送的研究进展综述；第6篇文章介绍了一种从全血中检测细胞外囊泡的新策略；第9篇文章介绍了使用细胞外囊泡自组装和递送H19 sRNA的治疗策略。
1. The role of extracellular vesicles in cancer.细胞外囊泡在癌症中的作用。[Cell] PMID: 37059067
摘要：细胞间通讯是癌症进展和转移的关键特征。细胞外囊泡 (EV) 由包括癌细胞在内的所有细胞产生，最近的研究已经确定 EV 是细胞间通讯的关键介质，通过包装和转移生物活性成分来影响癌细胞和肿瘤细胞的生物学和功能微环境。在这里，我们回顾了理解 EV 作为癌症生物标志物对癌症进展和转移的功能贡献以及癌症治疗学发展的最新进展。
2. Wnt3a-Loaded Extracellular Vesicles Promote Alveolar Epithelial Regeneration after Lung Injury.载有 Wnt3a 的细胞外囊泡在肺损伤后促进肺泡上皮再生。[Adv Sci (Weinh)] PMID: 37072558
摘要：Wnt/β-连环蛋白信号失活导致的再生受损导致慢性阻塞性肺病 (COPD) 的进展，治疗选择有限。细胞外细胞因子诱导的基于 Wnt 的信号传导为 COPD 治疗提供了另一种选择。然而，Wnt 蛋白的疏水性限制了它们的纯化和使用。本研究设计了一种策略，通过将膜结合的无翼型 MMTV 整合位点家族成员 3A (Wnt3a) 锚定到细胞外囊泡 (EV) 的表面来远距离递送。新设计的 Wnt3a WG EV 是通过将 Wnt3a 与编码膜蛋白 WLS 和工程磷脂酰肌醇蛋白 GPC6 GPI -C1C2 的两个基因共表达而产生的。 Wnt3a WG EV 的生物活性使用 TOPFlash 测定和人多能干细胞的中胚层分化模型进行验证。 Wnt3a WG EVs 在人肺泡上皮细胞损伤后激活 Wnt 信号并促进细胞生长。在弹性蛋白酶诱导的肺气肿模型中，通过静脉注射 Wnt3a WG EVs 可以大大恢复受损的肺功能和扩大的气腔。基于单细胞 RNA 测序的分析进一步强调，Wnt3a WG EV 激活的再生程序是其有益效果的原因。这些发现表明，基于 EV 的 Wnt3a 递送代表了损伤后肺修复和再生的新型治疗策略。
3. Engineering Extracellular Vesicles as Delivery Systems in Therapeutic Applications.工程细胞外囊泡作为治疗应用中的传递系统。[Adv Sci (Weinh)] PMID: 37080941
摘要：细胞外囊泡 (EV) 是由活细胞分泌并释放到细胞外环境中的运输囊泡。最近的研究表明，EV 在正常和病理过程中充当细胞间和组织间通讯的“信使”。 EV 作为天然纳米载体，可以利用其内源性运输特性在治疗中提供生物激活剂。这篇评论文章描述了工程化 EV、分离纯化方法、货物装载和 EV 的修饰策略。此外，该综述总结了基于 EV 的递送系统应用的最新进展，包括癌症、心血管疾病、肝脏、肾脏、神经系统疾病和 COVID-19，并强调了基于 EV 的疗法和可能策略的障碍和挑战。
4. Intercellular hif1α reprograms mammary progenitors and myeloid immune evasion to drive high-risk breast lesions.细胞间传递hif1α 重新编程乳腺祖细胞和骨髓免疫逃避以驱动高风险乳腺病变。[J Clin Invest] PMID: 36892943
摘要：乳腺癌的起源，无论是原发性的还是复发性的，都是未知的。在这里，我们表明暴露于缺氧的浸润性乳腺癌细胞释放小细胞外囊泡 (sEV)，这些囊泡破坏正常乳腺上皮细胞的分化，扩大干细胞和管腔祖细胞，并诱导非典型导管增生和上皮内瘤变。这伴随着系统性免疫抑制，伴随着 alarmin S100A9 的骨髓细胞释放增加以及上皮-间质转化、血管生成以及体内局部和弥散性管腔细胞侵袭的致癌特征。在存在乳腺驱动致癌基因 (MMTV-PyMT) 的情况下，缺氧 sEV 会加速双侧乳腺癌的发生和进展。从机制上讲，包装在缺氧 sEV 中的缺氧诱导因子 1α (HIF1α)的缺失 或 S100A9 的纯合缺失可使乳腺分化正常化、恢复 T 细胞功能并防止非典型增生。 sEV 诱导的乳腺病变的转录组类似于 luminal 乳腺癌，并且在来自 luminal 乳腺癌患者的血浆循环 sEVs 中检测到 HIF1α 与疾病复发相关。因此，sEV-HIF1α 信号驱动了乳腺转化的局部和系统机制，处于进化为多灶性乳腺癌的高风险状态。该途径可以提供一种容易获得的管腔乳腺癌进展的生物标志物。
5. Long noncoding RNA PPT2-EGFL8 regulates pathological retinal neovascularization in PDR by functioning as a competing endogenous RNA.长链非编码 RNA PPT2-EGFL8 通过充当竞争性内源性 RNA 来调节 PDR 中的病理性视网膜新生血管形成。[Diabetes] PMID: 37083867
摘要：糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病患者常见的并发症，PDR已成为致盲的重要原因；然而，所涉及的机制尚未完全阐明。长链非编码 RNA (lncRNA) 和 microRNA 可以在 DR 中发挥重要作用，它们可以通过一种新的调控模型：竞争性内源性 RNA (ceRNA) 准确调控靶基因的表达。我们从健康个体 (Con) 和无 DR (DM-NDR)、非增殖性 DR (NPDR) 或增殖性 DR (PDR) 的糖尿病患者的血清中分离出细胞外囊泡 (EV) 的总 RNA，并对它们进行深度测序检测。我们发现 PPT2-EGFL8 的表达异常低，并且 miR-423-5p 的水平显着增加。 PPT2-EGFL8 以分子海绵的形式吸附 miR-423-5p，并抑制缺氧诱导的 hRMEC 增殖。在氧诱导的视网膜病变 (OIR) 模型和链脲佐菌素 (STZ) 诱导的糖尿病模型中，Egfl8-OE 治疗可减少糖尿病相关的反应性神经胶质增生、炎症和脱细胞毛细血管，减弱病理性新生血管形成的发展。此外，靶向 miR-423-5p 的 PPT2-EGFL8 在缺氧诱导的 PPARD/ANGPTL4 信号激活中起重要作用，尤其是 C 末端 (cANGPTL4) 片段的表达。最后，ANGPTL4 显着诱导内界膜 (ILM) 中的视网膜血管破裂，并促进 OIR 小鼠的视网膜血管发芽进入玻璃体。因此，可以通过转化这些发现来识别新的生物标志物或新的治疗靶标。
6. Cascaded microfluidic circuits for pulsatile filtration of extracellular vesicles from whole blood for early cancer diagnosis.用于从全血中过滤细胞外囊泡的级联微流体电路，用于早期癌症诊断。[Sci Adv] PMID: 37083528
摘要：肿瘤来源的细胞外囊泡 (EV) 具有显着改善癌症无创早期诊断的潜力。然而，由于缺乏有效、快速和标准化的分离和检测 EV 的方法，血液样本中纳米 EV 的分析受到阻碍。为了解决这个困难，我们在这里使用电动液压类比设计级联微流体电路，通过集成细胞去除电路和 EV 分离电路来对 EV 进行脉冲过滤。该微流体装置仅由气动时钟脉冲发生器驱动，可在 30 分钟内直接从血液中进行预编程、无堵塞、温和、高产和高纯度的 EV 分离。我们通过使用聚乙二醇增强型热泳适体传感器检测患者血液中分离的 EV 的蛋白质标记物来证明其临床实用性，诊断早期乳腺癌的准确率为 91%。级联微流控电路在 EV 研究领域具有广泛的应用。
7. Selective in Situ Analysis of Mature microRNAs in Extracellular Vesicles Using a DNA Cage-Based Thermophoretic Assay.使用基于 DNA 笼的热泳分析对细胞外囊泡中的成熟 microRNA 进行选择性原位分析。[Angew Chem Int Ed Engl] PMID: 37078239
摘要：细胞外囊泡 (EV) 中的成熟 microRNA (miRNA) 参与癌症进展的不同阶段，但由于存在干扰 RNA（例如较长的前体 miRNA、pre-miRNA）和肿瘤相关 miRNA 的低丰度。通过利用 DNA 笼的大小选择性能力和聚乙二醇 (PEG) 增强的 EV 热泳积累，我们设计了一种基于 DNA 笼的热泳分析，用于高灵敏度、选择性和原位检测 EV 中的成熟 miRNA，具有低检测限 (LoD) 为 2.05 fM。我们的检测可以直接在血清样本中分析 EV 成熟 miRNA，而不受 pre-miRNA 的干扰，也不需要超速离心。一项临床研究表明，EV miR-21 或 miR-155 在区分乳腺癌患者和健康供体方面的总体准确率为 90%，优于检测成熟 miRNA 和前体 miRNA 的传统分子探针。我们设想我们的检测可以推进基于 EV miRNA 的癌症诊断。
8. Convection and extracellular matrix binding control interstitial transport of extracellular vesicles.对流和细胞外基质结合控制细胞外囊泡的间质运输。[J Extracell Vesicles] PMID: 37073802
摘要：细胞外囊泡 (EV) 影响体内的许多正常和病理生理过程。与可溶性介质相比，EV 可以在其表面运输多种蛋白质，包括细胞外基质 (ECM) 结合蛋白，并且它们的大尺寸限制了扩散。我们从 MCF10 系列（乳腺癌进展的模型人类细胞系）中分离出 EV，并证明随着 MCF10 细胞的恶性潜能增加，EV 上层粘连蛋白结合整合素α3β1 和α6β1 的存在增加。在受控的生理间隙流 (0.15-0.75 μm/s) 下，EV 在微流体装置内的传输表明对流是主要的传输机制。 EV 与 ECM 的结合增强了空间浓度和梯度，这通过阻断整合素α3β1 和α6β1 得到缓解。我们的研究表明，对流和 ECM 结合是控制 EV 间质运输的主要机制，应在纳米治疗设计中加以利用。
9. In vivo self-assembled small RNA targets H19 lncRNA for the treatment of colorectal cancer.体内自组装小 RNA 靶向 H19 lncRNA 用于治疗结直肠癌。[J Control Release] PMID: 37068521
摘要：临床上大多数分子靶向治疗都使用靶向疾病相关的蛋白质，但只有一小部分 (~1.5%) 的人类基因组是蛋白质编码区域。考虑到大约 70% 的人类基因组被转录为非编码 RNA，靶向非编码 RNA 而不是蛋白质编码 RNA 可以显着扩大可操纵的人类基因组的比例。 H19 长非编码 RNA (lncRNA) 在多种癌症类型中异常表达，并积极参与肿瘤发生的多个步骤。因此，我们选择 H19 作为代表性靶标，并设计了合成抗 H19 构建体，用于自组装和递送抗 H19 小 RNA (sRNA)，以基于宿主肝脏的天然包装能力的小细胞外囊泡 (sEV)封装sRNA 和sEV循环能力来转移 sRNA。正如预期的那样，合成的抗 H19 构建体成功地生成了封装抗 H19 sRNA 的 sEV，并在离体模型中对 H19 lncRNA 表现出高沉默效率。在结直肠癌的原位和肺转移小鼠模型中，抗 H19 构建体在预防原发性肿瘤生长和肺转移方面表现出明显优于 5-氟尿嘧啶 (5-Fu) 的治疗效果。特别是，封装抗 H19 sRNA 的 sEV 以无毒、无免疫原性和生物相容性的方式产生。总之，本研究表明体内自组装的抗H19 sRNA可以作为一种新的结直肠癌治疗药物。
10. Multifaceted Nano-DEV-IL for Sustained Release of IL-12 to Avert the Immunosuppressive Tumor Microenvironment and IL-12-Associated Toxicities.用于持续释放 IL-12 以避免免疫抑制性肿瘤微环境和 IL-12 相关毒性的Nano-DEV-IL。[ACS Appl Mater Interfaces] PMID: 37068138
摘要：白细胞介素 12 (IL-12) 通过增强 Th1/Th2 反应、促进细胞毒性 T 细胞 (CTL) 募集到肿瘤中、抑制肿瘤血管生成和消除肿瘤微环境 (TME) 中的免疫抑制细胞，显示出强大的抗肿瘤活性。尽管取得了令人鼓舞的临床前和一些临床结果，但 IL-12 的进一步发展受到限制，因为在全身施用重组人 IL-12 的早期临床试验中观察到剂量限制性毒性。因此，旨在降低毒性和提高反应率的策略是未满足的需求。在这项研究中，IL-12 被包裹在源自被肿瘤抗原激活的成熟树突状细胞 (DEV) 的细胞外囊泡中。 IL-12 封装的 DEV (DEV-IL) 通过促进 CD8 T 细胞、NK 细胞和 DC 的募集并有效耗尽 TME 中的免疫抑制细胞来延迟小鼠胶质母细胞瘤的生长。 DEV-IL转向主导 Th1 细胞因子，这进一步导致血管生成的抑制。此外，DEV-IL 还通过增强 CTL 活性和脾脏中促炎细胞因子的水平来调节全身免疫。有趣的是，DEV-IL 不会产生在游离 IL-12 给药时观察到的肝脏和免疫毒性。因此，我们的研究将 DEV-IL 确立为持续递送细胞因子的有效平台，并可能成为治疗癌症的有前途的免疫治疗策略。
11. DNA-Guided Extracellular-Vesicle Metallization with High Catalytic Activity for Accurate Diagnosis of Pulmonary Nodules.具有高催化活性的 DNA 引导的细胞外囊泡金属化，可用于准确诊断肺结节。[Small] PMID: 37066711
摘要：细胞外囊泡 (EV) 的灵敏和特异性分析提供了一种有前途的微创方法，可以从良性病变中识别恶性肺结节。然而，EVs 的准确分析受血液样本中游离靶蛋白的影响，这损害了 EVs 的临床诊断价值。这里描述了一种 DNA 引导的细胞外囊泡金属化 (DEVM) 策略，用于 EV 蛋白生物标志物的超灵敏和特异性分析以及肺结节的分类。简便的 DEVM 过程主要包括将标记有胆固醇和硫醇基团的 DNA 掺入 EV 膜中，然后沉积 Au3+ 和 Pt4+ 以使 DNA 功能化的 EV 被 AuPt 纳米壳包裹。发现合成的 AuPt 金属化 EV 具有外在的过氧化物酶样活性。 DEVM 方法利用催化金属纳米壳仅在 EV 膜上生长的特性，可实现目标蛋白和 EV 膜的多参数识别，并可产生放大的比色信号，避免游离蛋白的干扰。通过分析来自 48 名肺结节患者的 EV 的四种表面蛋白，获得了接受者操作特征曲线下的最高面积 (0.9983)。因此，这项工作为准确的肺结节管理提供了一个可行的 EVs 分析工具。
12. Reversible zwitterionic coordination enables rapid, high-yield, and high-purity isolation of extracellular vesicles from biofluids.可逆的两性离子配位能够快速、高产、高纯度地从生物流体中分离细胞外囊泡。[Sci Adv] PMID: 37058564
摘要：细胞外囊泡 (EV) 作为有前途的诊断生物标志物和治疗剂具有巨大的临床价值。然而，该领域受到从生物流体中分离 EV 以用于下游目的的技术挑战的阻碍。我们在这里报告了一种快速（
13. Apoptotic vesicles ameliorate lupus and arthritis via phosphatidylserine-mediated modulation of T cell receptor signaling.凋亡小泡通过磷脂酰丝氨酸介导的 T 细胞受体信号调节来改善狼疮和关节炎。[Bioact Mater] PMID: 37056273
摘要：间充质干细胞 (MSC) 通过包括细胞外囊泡 (EV) 在内的细胞间通讯信使影响健康、疾病和治疗中的 T 细胞。细胞凋亡是一种倾向于促进免疫耐受的细胞死亡模式，在细胞凋亡过程中，MSCs 会产生大量的凋亡小泡 (apoptotic vesicles, apoVs)。我们在这里表明，在系统补充它们后，Fas 突变小鼠中的 apoV 缺陷和病理性淋巴细胞增殖得以挽救，导致炎症和狼疮活动得到改善。 ApoVs 直接与 CD4 + T 细胞相互作用，并以剂量依赖的方式抑制 CD25 表达和 IL-2 的产生。抑制了广泛的 Th1/2/17 亚群和细胞因子，包括 IFNγ、IL17A 和 IL-10，同时维持了 Foxp3 + 细胞。从机制上讲，apoV 上暴露的磷脂酰丝氨酸 (PtdSer/PS) 介导了与 T 细胞的相互作用，从而破坏近端 T 细胞受体信号转导。值得注意的是，apoVs 的施用阻止了 Th17 分化和记忆形成，并改善了小鼠关节炎的炎症和关节侵蚀。总的来说，我们的研究结果揭示了 MSC apoV 和 CD4 + T 细胞之间以前未被识别的串扰，并表明 apoV 在自身免疫性疾病中的治疗用途很有前景。
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