食管癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内居高不下。食管癌的主要病理类型有食管腺癌（EAC）和食管鳞状细胞癌（ESCC），其中食管鳞癌在中国尤为常见，且具有较高的侵袭性和较差的预后。TP53基因是人体内最重要的抑癌基因之一，它编码了一种名为p53的转录因子，可以调控多种细胞应激反应，如细胞周期检查点、DNA修复、凋亡、自噬等，从而维持基因组的稳定性和完整性，被誉为基因组的“守护神”。然而，TP53基因在多种癌症中都发生了突变，导致p53蛋白失去正常功能，获得癌基因的功能。TP53基因的突变类型很多，其中错义突变和无义突变是最常见的两种。这些突变不仅使p53蛋白不能有效地抑制肿瘤发生和发展，还使肿瘤细胞对化疗和放疗产生了抵抗性，降低了治疗效果和患者生存率。目前，针对p53突变的靶向药物尚未进入临床应用，因此深入探讨p53突变在食管鳞癌中的分子机制和信号通路，对于开发新型的治疗策略具有重要意义。2023年4月6日，中国医学科学院肿瘤医院刘芝华教授团队在Cancer Letters上发表了题为“Mutant p53 activates hnRNPA2B1-AGAP1-mediated exosome formation to promote esophageal squamous cell carcinoma progression”的研究(2023 Apr 6;216154)，揭示了p53-G245S/hnRNPA2B1/AGAP1调控轴介导外泌体的形成进而促进ESCC细胞增殖和转移，提出了HSP90抑制剂和AGAP1抑制剂联合作为潜在抑制食管鳞癌进展的分子治疗策略。 
研究者前期从两个临床队列中收集663对ESCC肿瘤组织和配对的癌旁组织，并进行全基因组测序。统计分析发现ESCC中TP53基因的突变频率最高，且TP53基因的突变位点比欧美人群更加分散，p53的G245S突变位点是最常见的突变之一。随后通过建立可诱导表达p53野生型和突变型的食管鳞癌细胞系KYSE510（p53 null），研究者利用IncuCyte和Transwell功能实验证实，p53蛋白G245S位点突变（p53-G245S），可破坏野生型p53的抑癌基因功能，失去抑制ESCC细胞增殖、迁移侵袭，进而表现出癌基因的功能。通过蛋白质谱分析实验发现p53-G245S与异质核糖核蛋白hnRNPA2B1相互作用，并利用免疫荧光染色实验证实p53-G245S与hnRNPA2B1存在共定位。体内和体外的功能实验表明p53-G245S通过与hnRNPA2B1相互作用促进食管鳞癌的增殖和转移。通过RIP-seq数据GO功能注释及富集分析，发现p53-G245S与hnRNPA2B1之间的相互作用影响外泌体的形成。进一步机制研究发现其主要通过，促进AGAP1 mRNA稳定性，进而增加AGAP1的蛋白质翻译。过表达p53-G245S可促进外泌体的形成，而分别干扰hnRNPA2B1或AGAP1能够降低外泌体的数量。而同时，功能研究发现AGAP1过表达能够抵消hnRNPA2B1敲降介导的食管鳞癌抑制作用，说明AGAP1参与了p53-G245S-hnRNPA2B1介导的下游途径，而p53-G245S通过hnRNPA2B1-AGAP1介导的外泌体形成促进ESCC增殖和转移。研究者进一步探索HSP90i和QS11的药物组合治疗表达p53-G245S的ESCC细胞系，发现HSP90i和QS11的组合能显著抑制食管鳞癌的增殖和转移，提出了P53-G245S突变可以作为临床ESCC治疗的分子靶标。该研究为食管鳞癌细胞中p53突变促进食管鳞癌增殖和转移的新的分子机制提供了新的证据，明确了p53-G245S与hnRNPA2B1的相互作用在食管鳞癌进展中的关键作用，揭示了p53-G245S/hnRNPA2B1/AGAP1调控轴介导外泌体的形成进而促进ESCC细胞增殖和转移。同时提出了HSP90抑制剂和AGAP1抑制剂联合作为潜在抑制食管鳞癌的分子治疗策略。
中国医学科学院肿瘤医院博士研究生冯日月为该研究的第一作者，中国医学科学院肿瘤医院刘芝华教授和赵丫卉助理研究员为该研究的通讯作者。该研究受到国家重点研发计划，国家自然科学基金，中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目资助。Mutant p53 activates hnRNPA2B1-AGAP1-mediated exosome formation to promote esophageal squamous cell carcinoma progression. Cancer Lett. 2023 Apr 6;216154. doi: 10.1016/j.canlet.2023.216154.外泌体资讯网 Ban Cancer Letters|医科院肿瘤医院刘芝华团队: p53突变对食管鳞状细胞癌外泌体形成和功能的影响
