免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性疾病,其发病机制复杂,涉及多种免疫细胞和免疫因子,难治性ITP是临床治疗的难题。目前对该部分患者主要采取多药联合治疗以期同时针对多个发病机制,故探索一种安全的、多靶点治疗的药物十分必要。间充质干细胞(MSCs)因其低免疫原性以及广泛的免疫调控作用而被广泛用于治疗各种自身免疫性疾病,同时,研究发现ITP患者或动物模型中骨髓间充质干细胞(BMMSCs)存在不同程度的损伤,其可通过多种途径参与ITP的发生发展,而MSCs治疗ITP也得到了越来越多证据的支持。细胞外囊泡(EVs)作为MSCs“旁分泌机制”中的重要介质,被认为是“无细胞的细胞治疗”,有望能解决细胞治疗中的伦理限制及安全性问题,其在ITP中的治疗作用也得到了初步探索。
近日,中南大学湘雅二医院文川教授团队在Stem Cell Research & Therapy发表了题为“Therapeutic potential of MSCs and MSC-derived extracellular vesicles in immune thrombocytopenia”的综述论文(2023 Apr 12;14(1):79)。该综述总结了MSCs在ITP发病机制中的重要作用以及目前研究现状,同时提出MSC-EVs是MSCs研究的下一个热点方向,其可能成为ITP领域新的治疗策略。该文通讯作者是中南大学湘雅二医院儿童医学中心主任医师文川,第一作者是该课题组研究生吴飞凤。该研究团队长期致力于MSC-EVs在自身免疫性疾病中的治疗及转化研究,已在JEV、Stem Cell Res Ther、Sci Rep、Front Immunol等国际期刊发表多项相关研究成果。
该论文首先阐述了MSCs在ITP发病机制中的作用。越来越多的研究发现ITP患者或者动物模型中的骨髓间充质干细胞(ITP-MSCs)存在不同程度的损伤。首先,ITP-MSCs在体外的扩增能力下降,而凋亡率增加;其次,ITP-MSCs的免疫调节功能出现异常,其诱导免疫耐受及抑制炎症的能力下降,这可能与ITP的免疫失衡有关。此外,作为骨髓微环境中的重要组成细胞,ITP-MSCs支持巨核细胞生成血小板的能力下降。因此,受损的ITP-MSCs可能是ITP发生发展的重要促成因素。
图1 健康人和ITP患者中MSCs的功能
随后,该文章从体外细胞实验、动物模型及临床试验三方面详细介绍了MSCs在ITP中的治疗潜能。MSCs在体外可以抑制T、B淋巴细胞的克隆增值,并能调节脾细胞抗血小板抗体的分泌,促进巨核细胞生成血小板。而输注MSCs可以提高ITP模型小鼠的血小板,缓解出血症状。同时,MSCs在复发难治性ITP患者中的小规模临床应用也取得了较好的疗效。
表1 MSCs治疗难治性ITP的临床报道
No. | Age /gender | Duration(m) | Previous treatment | MSCs source | Dose (106/kg) | Times | PLT 109/L | Response | DoR (m) | |
Before | After | |||||||||
1 | 21/M | 43 | P,V,Az,C,I,S,Cy,PB | AT | 2 | 1 | 9 | 51 | Yes | 55 |
2 | 34/F | 71 | P,V,Az,C,I,S,Cy | AT | 2 | 1 | 12 | 92 | Yes | 19 |
3 | 45/M | 62 | P,I,A,D,De,S | AT | 2 | 1 | 5 | 103 | Yes | 13 |
4 | 32/F | 53 | P,D,V,Az,I,S | AT | 2 | 2 | 11 | 91 | Yes | 8.5 |
5 | 29/M | 37 | P,D,V,Az,S,Cy | AT | 2 | 1 | 15 | 104 | Yes | 12 |
6 | 22/F | 74 | P,De,V,Az,S | AT | 2 | 2 | 3 | 45 | Yes | 10 |
7 | 38/M | 14 | P,Az,S,V | AT | 2 | 2 | 10 | 99 | Yes | 8.7 |
8 | 26/M | 43 | P,V,Cy,I,S | UC | 1 | 1 | 8 | 56 | Yes | 24 |
9 | 49/F | 71 | P,V,Cy,I | UC | 1 | 2 | 9 | 94 | Yes | 18 |
10 | 54/F | 62 | P,I,Cy,De,S | UC | 1 | 2 | 5 | 103 | Yes | 13 |
11 | 50/F | 120 | P,I,V | UC | 1 | 2 | 3 | 56 | Yes | 13 |
12 | 64/M | 54 | P,D,I,S,De,C, | UC | 0.4 | 1 | 1 | 33 | Yes | 3 |
13 | 66/F | 49 | P,D,I,S,R, | UC | 0.4 | 1 | 12 | 59 | Yes | 9 |
14 | 46/F | 4 | P,I,T | UC | 1 | 1 | 2 | 67 | Yes | - |
15 | 65/F | 7 | P,I,Cy,T | UC | 1 | 1 | 12 | 146 | Yes | - |
16 | 73/F | 33 | P,I,Cy,T | UC | 1 | 2 | 23 | 87 | Yes | - |
17 | 63/F | 6 | P,I,Cy,T | UC | 1 | 1 | 17 | 101 | Yes | - |
18 | 63/M | 10 | P,I,De,Cy,T | UC | 1 | 1 | 4 | 21 | No | - |
19 | 42/M | 12 | P,I,De,Cy,T | UC | 1 | 1 | 9 | 162 | Yes | - |
20-31* | 34(7-78) | 16(7-36) | - | UC | - | 2-3 | 12(1-20) | 67(34-191) | 8/12 | 3-12 |
32 | 0.3/F | - | P,I | UC | 1.6 | 2 | 7 | 65 | Yes | 4 |
34 | 0.5/M | - | P,I | UC | 1 | 3 | 2 | 75 | Yes | 12 |
35 | 4/F | - | P,I,Cs,S | UC | 2 | 2 | 9 | 105 | Yes | - |
注:F,女性;M,男性;P,泼尼松;V,长春新碱;A;硫唑嘌呤;C,环磷酰胺;I,静注免疫球蛋白;S,脾切除;Cy,环孢素;PB,外周血干细胞移植;D,达那唑;De,地塞米松;R,利妥昔单抗;T,重组人血小板生成素;AT,脂肪组织来源;UC,人脐带来源;Response,血小板计数≥30╳109/L或2倍基础值;DoR,缓解持续时间;-,数据缺失;*,病例系列。
另一方面,EVs作为细胞间交流的新形式,具有免疫原性低、组织透过能力强、无增殖潜能等优势,被认为是“无细胞的细胞治疗”。而MSC-EVs在一定程度上可以替代MSCs发挥免疫调节、组织修复等重要的生物学功能,在炎症、免疫、再生医学中研究渐深。与此同时,MSC-EVs在ITP中的研究初步证实了其潜在的治疗作用,可能的机制是调节免疫失衡。
MSC-EVs是MSCs研究领域的热点话题,尽管已有研究表明MSC-EVs在ITP中的治疗作用,但其临床转化仍任重道远。首先,MSC-EVs在ITP领域中的研究尚少,其具体的治疗作用及机制有待进一步的探索。其次,MSCs在体外的扩增代数有限,大批量生产MSC-EVs仍有赖于开发新的分离纯化技术。此外,EVs的异质性及生物分布也是待解决的问题。
通讯作者简介:
文川,教授,主任医师,博士研究生导师,从事儿童血液肿瘤疾病的诊治。中华医学会儿科分会转化医学学组委员、中华医学会儿科分会血液学组青年委员、中国抗癌协会儿童肿瘤学组青年委员等,国家级规划教材《儿科学》(第九版)数字编委。主要研究方向为间充质干细胞和胞外囊泡的基础与应用研究,主持承担国自然面上、省重点研发、省科技厅等多项课题,发表SCI论文20余篇,中文期刊论文40余篇。
参考文献:
Therapeutic potential of MSCs and MSC-derived extracellular vesicles in immune thrombocytopenia, Stem Cell Res Ther. 2023 Apr 12;14(1):79. doi: 10.1186/s13287-023-03323-6.
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