肾脏纤维化是不同病因所致慢性肾脏病的共同病理特点之一，常导致肾功能的持续恶化，最终进展为终末期肾脏疾病，其已成为全球公共健康的重大负担。因此，探索肾纤维化的内在机制、寻找有效药物显得尤为重要。表皮生长因子受体（EGFR）及其下游信号是促进肾纤维化进展的主要驱动因素。EGFR信号的持续激活可促进转化生长因子的表达、上皮细胞功能失调以及炎症反应。近日，复旦大学附属上海市第五人民医院牛建英教授、杨麟助理研究员团队在Elsevier旗下新刊Extracellular Vesicle杂志上发表题为“MHC-1B carried exosomes derived from tubular epithelial cell induced by the EGFR mimotope inhibit macrophage activation in renal fibrosis”的研究型论文，报道了一种治疗性疫苗的独特作用机制。EGFR模拟表位肽（EGFR mimotope）是一段与EGFR表位天然结构类似的多肽，其能够通过激活机体的主动免疫，从而产生靶向EGFR及其下游信号的免疫反应。该团队发现，EGFR模拟表位肽可以诱导肾小管上皮细胞产生携带MHC-1B的外泌体，从而抑制巨噬细胞的活化并改善肾纤维化。
在该研究中，研究者首先评估了EGFR模拟表位肽诱导的HK-2细胞外泌体对巨噬细胞的影响。结果提示：相比于对照组，EGFR-HK-2-exos可显著抑制巨噬细胞活力、极化及细胞因子分泌，并促进巨噬细胞凋亡。进一步的生物信息学及验证实验提示EGFR-HK-2-exos所携带的高丰度MHC-1B分子可能是其主要作用机制（图1）。
图1. HK-2细胞外泌体对巨噬细胞的影响。(A-D) EGFR-HK-2-exos可显著抑制巨噬细胞活力、极化及细胞因子分泌，并促进巨噬细胞凋亡。 (E) 生物信息学分析提示发生显著改变的基因。 (F) EGFR模拟表位肽作用下的HK-2细胞及其外泌体MHC-1B丰度显著提高。
随后，研究者进一步观察了EGFR-HK-2-exos注射是否能缓解模型动物的肾纤维化。结果提示：在UUO动物模型中，EGFR-HK-2-exos可显著缓解肾组织内的胶原沉积、促纤维化相关分子的表达以及巨噬细胞的浸润（图2）。
图2. HK-2细胞外泌体注射对模型动物肾纤维化的影响。(A) EGFR-HK-2-exos注射可显著减轻胶原沉积，促纤维化分子fibronectin、α-SMA和Collagen I的表达。 (B) EGFR-HK-2-exos注射可显著减少脾脏巨噬细胞的比例以及肾脏巨噬细胞的浸润。
综上所述，通过诱导肾小管上皮细胞释放携带高丰度MHC-1B的外泌体可能是EGFR模拟表位肽缓解肾纤维化重要的途径之一。携带MHC-1B的外泌体被巨噬细胞摄取后，可显著抑制巨噬细胞的活化，从而缓解肾纤维化。该研究是课题组基于早期EGFR模拟表位肽功能发现的进一步延申，其作用机制的探索提示了EGFR模拟表位肽不仅可被用于纤维化疾病，在其他免疫相关疾病及移植领域也有潜在的应用价值。
参考文献：Jin Guo, Xuanqi Liu, Haoming Song, Yong Gu, Jianying Niu, Lin Yang, MHC-1B carried exosomes derived from tubular epithelial cell induced by the EGFR mimotope inhibit macrophage activation in renal fibrosis,
Extracellular Vesicle,Volume 2,2023,100024. (https://doi.org/10.1016/j.vesic.2023.100024.)
Extracellular Vesicle (Elsevier)是细胞外囊泡研究转化领域著名科学家Raghu Kalluri（Codiak BioSciences科学创始人）主创，由美国细胞外囊泡协会 （AAEV）和爱思唯尔出版公司共同创办的一本主打细胞外囊泡相关研究的英文新刊，同时也是美国细胞外囊泡协会的官方期刊。期刊以细胞外囊泡为中心，聚焦细胞外囊泡相关基础研究、产业转化及临床应用三大研究领域，旨在打造为细胞外囊泡领域综合性顶级期刊。
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外泌体资讯网 【Extracellular Vesicle】携带MHC-1B的肾小管上皮细胞外泌体具有缓解肾纤维化的巨大潜力！
