神经发生和神经元迁移的紊乱可能会影响皮层回路的组装，影响兴奋性-抑制性平衡，导致神经发育和神经精神障碍。近日，Science Advances杂志上的一篇报道发现细胞外蛋白LGALS3BP可以调节腹侧前体细胞的形态和间质神经元的迁移。细胞外囊泡可以影响神经元分子分化。
神经发生和神经迁移是哺乳动物大脑发育的重要过程，特别是对于正确组装神经回路。皮层电路功能依赖于兴奋性和抑制性的平衡，由谷氨酸能和GABA能神经元活动协调，因此在发育过程中调节这些细胞类型的迁移至关重要。
哺乳动物新皮层主要由谷氨酸能兴奋性神经元组成，而GABA能抑制性神经元[这里称为“间质神经元”（INs）]比例较小。在啮齿动物中，大约15%到20%的新皮层神经元是INs，而灵长类动物，包括人类，则具有更高的比例（约24%）。
在人类中，兴奋性神经元从顶端和基底放射胶质细胞（aRGs和bRGs）以及位于生殖区域的中间前体细胞（IPs）产生：室管膜（VZ），亚室管膜（SVZ）和外亚室管膜区（OSVZ）。利用aRGs和bRGs的基底过程作为支架，它们向皮层层径向迁移。这个过程依赖于aRGs的完整性，径向迁移的缺陷可能导致皮层层的失序或异位定位的神经元，这是皮层畸形的标志（CMs）。
虽然兴奋性神经元迁移并留在背侧脑，但大多数皮层间质神经元从出生地迁移长距离到达新皮层的最终位置。具体而言，间质神经元在脑室前区的神经节突起（GEs）中出生，来自中间GE（MGE）和尾端GE（CGE）的增殖区域。当它们成为后有丝分裂期时，间质神经元沿着新皮层切向迁移。间质神经元高度极化，在迁移过程中，它们从前导过程中延伸出分支。其中一个分支的稳定会导致细胞骨架重塑，从而在核移位过程中导致核的位移，这个过程称为核运动。这种循环运动是间质神经元迁移的特征，特别是它们的跳跃式迁移行为。
由细胞外基质（ECM）、可溶性分子和细胞外囊泡（EVs）组成的细胞外空间在大脑发育中起着至关重要的作用。具体而言，ECM是一个复杂和动态的细胞微环境，调节前体细胞增殖、分化、形态发生和神经元迁移。此外，间质神经元迁移受到细胞外引力和排斥信号的指导，例如分泌到细胞外空间或通过细胞-细胞接触的分子和蛋白质等外源性信号。Eph和ephrins以及Robo、Slit和netrins都是引力和排斥信号，指导细胞迁移。
该研究分析了细胞外环境在间质神经元规格化和迁移中的作用，重点关注了ECM组分LGALS3BP。在ECM内，LGALS3BP与整合素、纤维连接蛋白、半乳糖凝集素、层粘连蛋白和四膜素等相互作用。
之前的研究已经表明，LGALS3BP在人类神经前体细胞（NPCs）中富集，并通过EVs分泌其产物。LGALS3BP的外显功能对人类皮层发生至关重要，通过塑造细胞外环境并调节NPC脱离和神经元迁移来发挥作用。这些先前的发现共同突出了LGALS3BP作为大脑发育中非细胞自主调节研究的有趣候选基因，以及在生理和病理条件下的作用。
该研究使用人类大脑器官样体和组装体作为模型系统，展示了间质神经元规格化受到释放到细胞外环境中的分泌因子的影响。研究发现表明，细胞外蛋白LGALS3BP可以调节腹侧前体细胞的形态和间质神经元的迁移。此外，LGALS3BP的非细胞自主功能是通过EVs介导的。
该研究使用携带细胞外基质基因LGALS3BP突变的腹侧大脑器官样体和背腹侧大脑组装体，展示了释放到细胞外环境中的细胞外囊泡调节神经元的分子分化，导致迁移动力学的改变。为了研究细胞外囊泡如何影响神经元规格化和迁移动力学，作者收集了携带LGALS3BP突变的腹侧大脑器官样体中的细胞外囊泡，这些突变先前已在患有皮层畸形和神经精神障碍的个体中鉴定出来。这些结果揭示了腹背侧形态的差异和蛋白质组成的变化。与细胞命运决策、神经元迁移和细胞外基质组成相关的蛋白质在突变细胞外囊泡中发生了改变。此外，研究展示了细胞外囊泡处理可以改变神经前体细胞的转录组谱系。结果表明，细胞外囊泡可以影响神经元分子分化。
暴露于E370K-EV的CTRL细胞显著降低了GAD67的表达，表明E370K-EV可能抑制腹侧化
参考文献：
Pipicelli F, Baumann N, Di Giaimo R, Forero-Echeverry A, Kyrousi C, Bonrath R, Maccarrone G, Jabaudon D, Cappello S. Non-cell-autonomous regulation of interneuron specification mediated by extracellular vesicles. Sci Adv. 2023 May 19;9(20):eadd8164. doi: 10.1126/sciadv.add8164. Epub 2023 May 19. PMID: 37205765; PMCID: PMC10198641.
