本周hzangs在最新文献中选取了12篇分享给大家，第1篇文章是领域内大佬Lyden的最新工作，介绍了原位肿瘤来源的细胞外囊泡对肝脏代谢的影响，提示了肿瘤作为系统性疾病对个体的影响；第3篇文章发现抑制内溶酶体融合可以促进外泌体的释放，这一发现可以改善细胞外囊泡制备量小的弊端，有利于未来工程化细胞外囊泡的生产制造；第7篇文章介绍了使用细胞外囊泡递送错误折叠蛋白到肿瘤细胞，从而促进肿瘤免疫的策略；第10篇文章介绍了使用细胞外囊泡递送PD-L1分子用于器官移植免疫排斥的控制。
- 1. Tumour extracellular vesicles and particles induce liver metabolic dysfunction.肿瘤细胞外囊泡和颗粒诱导肝脏代谢功能障碍。[Nature] PMID: 37225988
摘要：癌症改变了多个器官的功能，超出了转移所针对的器官。在这里，我们表明炎症、脂肪肝和代谢失调是小鼠模型和肝外转移患者肝脏受到全身影响的标志。我们将肿瘤来源的细胞外囊泡和颗粒 (EVP) 鉴定为癌症诱导的肝脏重编程的关键介质，这可以通过耗尽 Rab27a 减少肿瘤 EVP 分泌来逆转。所有 EVP 亚群都可能使肝功能失调。肿瘤 EVP 的脂肪酸货物——特别是棕榈酸诱导Kupffer细胞分泌肿瘤坏死因子 (TNF)，产生促炎微环境，抑制脂肪酸代谢和氧化磷酸化，促进脂肪肝形成。值得注意的是，Kupffer细胞消融或 TNF 阻断显着减少了肿瘤诱导的脂肪肝生成。肿瘤植入或肿瘤 EVP 预处理减少了细胞色素 P450 基因表达，并以 TNF 依赖性方式减弱了药物代谢。我们还在后来发生肝外转移的胰腺癌患者的无肿瘤肝脏中观察到脂肪肝和诊断时细胞色素 P450 表达降低，突出了我们研究结果的临床相关性。值得注意的是，肿瘤 EVP 增强了化疗的副作用，包括骨髓抑制和心脏毒性，这表明肿瘤衍生的 EVP 对肝脏的代谢重编程可能会限制癌症患者的化疗耐受性。我们的研究结果揭示了肿瘤衍生的 EVP 如何失调肝功能及其靶向潜力，以及 TNF 抑制，以防止脂肪肝形成和增强化学疗法的疗效。
- 2. Secreted endogenous macrosomes reduce Aβ burden and ameliorate Alzheimer's disease.分泌的内源性大囊泡减少 Aβ 负担并改善阿尔茨海默氏病。[Sci Adv] PMID: 37235655
摘要：由于人口老龄化程度的增加和缺乏有效的药物治疗，阿尔茨海默病 (AD) 迫切需要创新的治疗策略。在这里，我们报告了小胶质细胞分泌的细胞外囊泡(EV) 对 AD 相关病理学的治疗作用，包括大囊泡和小细胞外囊泡。大囊泡强烈抑制β-淀粉样蛋白(Aβ) 聚集并从Aβ 错误折叠诱导的细胞毒性中拯救细胞。此外，大囊泡的施用减少了 AD 小鼠的 Aβ 斑块并改善了认知障碍。相比之下，小型 EV 略微促进了 Aβ 聚集并且没有改善 AD 病理学。小型 EV 和大囊泡蛋白质组学分析表明，大囊泡含有几种重要的神经保护蛋白，可抑制 Aβ 错误折叠。特别是，巨细胞中的小整合膜蛋白 10 样蛋白 2B 已显示可抑制 Aβ 聚集。我们的观察为治疗 AD 提供了一种替代传统无效药物治疗的治疗策略。
- 3. Inhibition of endolysosome fusion increases exosome secretion.抑制内溶酶体融合会增加外泌体分泌。[J Cell Biol] PMID: 37213076
摘要：外泌体是细胞分泌的小囊泡，用于处理未降解的物质并介导细胞间通讯。外泌体的主要来源是多泡内体中的腔内囊泡，它们与质膜发生胞吐融合。多泡内体的另一种命运是与溶酶体融合，导致腔内囊泡的降解。决定多泡核内体是与质膜融合还是与溶酶体融合的因素尚不清楚。在这项研究中，我们表明，通过破坏涉及 BLOC-one 相关复合物 (BORC)、小 GTP 酶 ARL8 和束缚因子HOPS 的通路，内溶酶体融合受损会通过阻止腔内囊泡向溶酶体的递送来增加外泌体分泌.这些发现表明内溶酶体融合是外泌体分泌量的关键决定因素，并表明抑制 BORC-ARL8-HOPS 途径可用于提高生物技术应用中的外泌体产量。
- 4. Mitigation of influenza-mediated inflammation by immunomodulatory matrix-bound nanovesicles.通过免疫调节基质结合的纳米囊泡减轻流感介导的炎症。[Sci Adv] PMID: 37205761
摘要：细胞因子风暴描述了一种危及生命的全身性炎症综合征，其特征是促炎细胞因子水平升高和与多器官功能障碍相关的免疫细胞过度激活。基质结合纳米囊泡 (MBV) 是细胞外囊泡的一个子类，可下调促炎免疫反应。本研究的目的是评估 MBV 在小鼠模型中介导流感引起的急性呼吸窘迫综合征和细胞因子风暴的功效。在病毒接种后第 7 天和第 21 天，静脉注射 MBV可降低流感介导的总肺部炎症细胞密度、促炎性巨噬细胞频率和促炎性细胞因子。 MBV 在第 21 天降低了持久性肺泡炎和肺部进行炎症组织修复的比例。MBV 在第 7 天增加了活化的抗病毒 CD4 + 和 CD8 + T 细胞以及在第 21 天增加了记忆样 CD62L + CD44 + 、CD4 + 、和 CD8 + T 细胞。这些结果表明 MBV 的免疫调节特性可能有利于治疗病毒介导的肺部炎症，并适用于其他病毒性疾病，如 SARS-CoV-2。
- 5. Advances in development of exosomes for ophthalmic therapeutics.用于眼科治疗的外泌体的开发进展。[Adv Drug Deliv Rev] PMID: 37236425
摘要：外泌体包含多种生物活性分子并维持细胞之间的联系。基于外泌体疗法的最新进展见证了治疗眼科疾病的前所未有的机会，包括外伤性疾病、自身免疫性疾病、脉络膜视网膜疾病等。利用外泌体作为递送载体来封装药物和治疗基因可以产生更高的疗效并避免不必要的免疫反应。然而，基于外泌体的疗法也有一些潜在的眼部风险。在这篇综述中，我们首先对外泌体进行了一般性介绍。然后我们提供外泌体可用性的概述并讨论它们的潜在风险。此外，我们回顾了最近报道的外泌体作为眼科疾病的递送载体。最后，我们提出了未来的观点来解决它转化中的潜在问题。
- 6. Plasma-derived extracellular vesicles released after endurance exercise exert cardioprotective activity through the activation of antioxidant pathways.耐力运动后释放的血浆来源的细胞外囊泡通过激活抗氧化途径发挥心脏保护作用。[Redox Biol] PMID: 37236143
摘要：心血管疾病 (CVD) 可引起多种情况，包括活性氧 (ROS) 水平升高，这会降低一氧化氮 (NO) 的可用性并促进血管收缩，从而导致动脉高血压。已发现体育锻炼 (PE) 通过降低 ROS 水平来帮助维持氧化还原稳态，从而预防 CVD，这是通过增加抗氧化酶 (AOE) 的表达和调节热休克蛋白 (HSP) 来实现的。在体内循环的细胞外囊泡 (EV) 是调节信号的主要来源，包括蛋白质和核酸。有趣的是，尚未完全描述 PE 后释放的 EV 的心脏保护作用。本研究的目的是研究循环 EV 的作用，通过体积排阻色谱法 (SEC) 从健康年轻男性（年龄：26.95 |±3.07；估计最大耗氧率 (VO 2max)：51.22 | ±4.85 (mL/kg/min)) 在基础水平 (Pre_EVs) 和单次耐力运动后（30' 跑步机，70% 心率 (HR) -Post_EVs）血液中提取EV。来自分离 EV 的蛋白质组学数据的基因本体论 (GO) 分析显示，与 Pre_EV 相比，Post_EV 中具有催化活性的蛋白质富集，其中 MAP2K1 是最显着上调的蛋白质。对源自 Pre 和 Post 样本的 EV 进行的酶促测定显示 Post_EV 中的谷胱甘肽还原酶 (GR) 和过氧化氢酶 (CAT) 活性增加。在功能水平上，Post_EVs 而不是 Pre_EVs，在基础水平和应激条件下（过氧化氢 (H 2 O 2 )治疗），从而产生全面的心脏保护作用。总之，我们的数据首次表明，一次 30 分钟的耐力运动能够改变循环 EV 的负载，从而通过抗氧化活性产生心脏保护作用。
- 7. Harnessing Oncolytic Extracellular Vesicles for Tumor Cell-Preferential Cytoplasmic Delivery of Misfolded Proteins for Cancer Immunotherapy.利用溶瘤细胞外囊泡进行错误折叠蛋白的肿瘤细胞优先细胞质递送，用于癌症免疫治疗。[Small] PMID: 37226374
摘要：在这项研究中，细胞外囊泡 (EV) 被重新设想为不仅仅是一个细胞废物处理系统，而且被重新用于癌症免疫治疗。载有错误折叠蛋白 (MP) 的强效溶瘤 EV (bRSVF-EV) 是经过工程设计的，通常被认为是细胞碎片。通过使用巴弗洛霉素 A1 损害溶酶体功能并表达呼吸道合胞病毒 F 蛋白（一种病毒融合原），MP 成功加载到表达 RSVF 的 EV中。 bRSVF-EVs 优先将异种抗原移植到癌细胞膜上，从而引发先天免疫反应。此外，bRSVF-EV 介导的 MP 直接递送到癌细胞细胞质中会引发内质网应激和免疫原性细胞死亡 (ICD)。这种作用机制导致小鼠肿瘤模型产生大量的抗肿瘤免疫反应。重要的是，当与PD-1 阻断相结合时，bRSVF-EV 治疗可引发强大的抗肿瘤免疫力，从而延长生存期并在某些情况下实现完全缓解。总的来说，研究结果表明，利用肿瘤靶向溶瘤 EVs 直接向细胞质递送 MPs 以在癌细胞中诱导 ICD，代表了一种增强持久抗肿瘤免疫力的有前途的方法。
- 8. Emerging role of pancreatic stellate cell-derived extracellular vesicles in pancreatic cancer.胰腺星状细胞衍生的细胞外囊泡在胰腺癌中的新作用。[Semin Cancer Biol] PMID: 37225047
摘要：胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种高度侵袭性的癌症，其特征是肿瘤细胞周围有显着的胶原性间质反应/结缔组织增生。胰腺星状细胞 (PSC) 负责这种基质的产生，并已被证明可促进 PDAC 进展。最近，细胞外囊泡 (EV)，特别是小的细胞外囊泡（外泌体）因其在癌症进展和诊断中的新兴作用而成为癌症研究领域的热门话题。 EV 作为细胞间通讯的一种形式，将其分子货物从一个细胞运送到另一个细胞，调节受体细胞的功能。尽管在过去十年中，对 PSC 和癌细胞之间促进疾病进展的双向相互作用的了解有了显着进步，但目前对 PDAC 中 PSC 衍生的 EV 的研究相当有限。本综述概述了 PDAC、胰腺星状细胞及其与癌细胞的相互作用，以及目前已知的源自 PSC 的细胞外囊泡在 PDAC 进展中的作用。
- 9. A Liquid Biopsy-Based Approach to Isolate and Characterize Adipose Tissue-Derived Extracellular Vesicles from Blood.基于液体活检的方法从血液中分离和表征脂肪组织衍生的细胞外囊泡。[ACS Nano] PMID: 37224410
摘要：肥胖是多种慢性病的主要危险因素。主要使用人体测量和成像方法评估肥胖，并且缺乏在分子水平上确定脂肪组织 (AT) 变化的技术。细胞外囊泡 (EV) 已成为各种病理学生物标志物的新型且侵入性较小的来源。此外，基于其独特的表面标记从生物流体中富集细胞或组织特异性 EV 的可能性导致将这些囊泡归类为“液体活检”，为难以获取的组织提供有价值的分子信息。在这里，我们从瘦小鼠和饮食诱导的肥胖 (DIO) 小鼠的 AT (sEV AT ) 中分离出小型 EV，通过表面修整和质谱分析鉴定了 AT sEV上的独特表面蛋白，并开发了五种独特蛋白质的特征。使用这个特征，我们从小鼠血液中提取了 sEV AT，并通过测量脂联素、阵列上的 38 种脂肪因子和几种脂肪组织相关 miRNA 的表达来验证分离的AT sEV的特异性。此外，我们通过从瘦小鼠和 DIO 小鼠的血液中表征 sEV AT，提供了 sEV 在疾病预测中适用性的证据。有趣的是，与 sEV AT-Lean 相比，sEV AT-DIO 货物对 THP1 单核细胞显示出更强的促炎作用，并且与肥胖相关的 miRNA 表达显着增加。同样重要的是，sEV AT 货物揭示了与肥胖相关的异常氨基酸代谢，随后在相应的 AT 中得到验证。最后，我们发现从非糖尿病肥胖 (>30 kg/m 2 ) 个体的血液中分离出的 sEV AT 中炎症相关分子显着增加。总体而言，本研究提供了一种侵入性较小的方法来表征AT变化。
- 10. Programmed Death Ligand-1-Overexpressing Donor Exosomes Mediate Donor-Specific Immunosuppression by Delivering Co-inhibitory Signals to Donor-Specific T Cells.程序性死亡配体 1 过表达供体外泌体通过向供体特异性 T 细胞传递共抑制信号来介导供体特异性免疫抑制。[Adv Healthc Mater] PMID: 37220874
摘要：程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和供体抗原对于供体未成熟树突状细胞 (DC) 靶向供体特异性 T 细胞以诱导移植耐受至关重要。本研究旨在阐明具有供体抗原 (H2b) 和高水平 PD-L1 表达 (DEX PDL1+ ) 的 DC 衍生外泌体 (DEX) 是否有助于抑制移植排斥反应。在这项研究中，我们证明了 DEX PDL1+ 将供体抗原以及 PD-L1 共抑制信号直接或间接地通过 DC 呈递给 H2b 反应性 T 细胞。这种双重信号呈现可以通过抑制 T 细胞活化、诱导活化的 T 细胞凋亡和调节 T 细胞从炎症分化到调节的平衡来延长 B6 (H2b) 小鼠而非 C3H (H2k) 小鼠心脏移植物的存活。此外，尽管 DEX PDL1+ 治疗在短期治疗后无法诱导耐受，但我们的研究提供了一种向供体特异性 T 细胞呈递共抑制信号的新载体。这种新策略可以通过进一步优化载药组合和治疗方案来提高它们的杀伤能力，从而促进供体特异性耐受的实现。
- 11. Profiling phosphoproteome landscape in circulating extracellular vesicles from microliters of biofluids through functionally tunable paramagnetic separation.通过功能可调的顺磁分离分析来自微升生物体液的循环细胞外囊泡中的磷酸化蛋白质组景观。[Angew Chem Int Ed Engl] PMID: 37216424
摘要：许多生物过程是通过动态蛋白质磷酸化来调节的。监测循环生物体液中与疾病相关的磷酸化事件极具吸引力，但在技术上也具有挑战性。我们在这里介绍了一种功能可调的材料和一种策略，即细胞外囊泡磷酸化蛋白 (EVTOP)分析，它实现了 EV 蛋白的分离、提取和消化，以及磷酸肽的富集，仅需微量的起始生物流体。 EVs 通过用 Ti(IV) 离子和膜穿透肽八精氨酸 R8+ 功能化的磁珠有效分离，它还提供亲水表面以在裂解过程中保留 EV 蛋白。随后的珠上消化同时将 EVTOP 转化为 Ti (IV) 离子表面，以有效富集磷酸肽以进行磷酸蛋白质组学分析。流线型的超灵敏平台使我们能够仅用几微升血浆量化 500 种独特的 EV 磷酸肽，并用100 微升脑脊液 (CSF) 量化 1,200 多种磷酸肽。我们探索了其监测小体积 CSF 原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) 患者化疗结果的临床应用，为广泛的临床应用提供了一个强大的工具。
- 12. ExoCounter Assays Identify Women Who May Develop Early-Onset Preeclampsia From 12.5 μL First-Trimester Serum by Characterizing Placental Small Extracellular Vesicles. ExoCounter 检测通过表征胎盘小细胞外囊泡，从 12.5 μL 早孕期血清中识别可能患有早发性先兆子痫的女性。[Hypertension] PMID: 37226734
摘要：先兆子痫是全世界孕产妇和围产期发病率和死亡率的主要原因。确定妊娠早期患先兆子痫高风险的妇女仍然具有挑战性。从胎盘释放的细胞外囊泡提供了一种有吸引力的生物标志物，但一直难以量化。在这里，我们测试了 ExoCounter，这是一种新型设备，可以对小于 160 nm 的小细胞外囊泡进行免疫表型分析，因为它能够进行定性和定量的胎盘小细胞外囊泡 (psEV) 分析。为了研究疾病特异性和孕龄特异性变化，我们分析了在 3 个妊娠期的每个妊娠期采集的母体血浆样本中的 psEV 计数，这些样本来自（1）正常妊娠（n=3）的妇女； (2) 发生早发性先兆子痫的妇女 ([EOPE], n=3)； (3) 使用 3 对抗体，CD10-胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、CD10-CD63 和 CD63-PLAP，分析迟发性先兆子痫的女性 (n=4)。我们进一步验证了正常妊娠 (n=9)、发生 EOPE 的妇女 (n=7) 和发生迟发性先兆子痫的妇女 (n=8) 的早孕期血清样本。我们证实 CD63 是与 PLAP 共表达的主要四跨膜蛋白分子——PLAP 是 psEV 上已知的胎盘细胞外囊泡标记物。在妊娠早期发生 EOPE 的女性血浆中检测到所有 3 对抗体的 psEV 计数高于其他两组，这种情况持续到妊娠中期和晚期。与正常妊娠相比，发生 EOPE 的妇女的早孕期血清中 CD10-PLAP ( P <0.01) 和 CD63-PLAP ( P <0.01) psEV 计数显着更高。此处开发的ExoCounter 测定法的应用可以识别在妊娠早期有发生 EOPE 风险的患者，从而为早期干预提供机会窗口。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
