【综述】Pharmacol Rev丨细胞外囊泡的异质性及其在再生医学中的应用

细胞外囊泡（EVs）是细胞来源的膜封闭颗粒，参与生理和病理过程。EV在再生医学领域的治疗应用研究越来越多。干细胞源性EV的治疗应用在刺激组织修复方面显示出巨大的潜力，EV诱发这种效应的确切机制尚未完全阐明。其原因在很大程度上可能是由于缺乏对EV异质性的认识。EV是具有不同功能的异质性囊泡群体，更好地了解EV异质性对于阐明其在组织再生中的作用机制至关重要。来自荷兰乌得勒支大学的研究人员综述了与组织修复相关的EV异质性的最新见解，包括导致这种异质性的不同特征，以及EV亚型之间的功能差异；还揭示了阻碍EV临床转化的挑战、用于研究EV异质性的创新EV分离技术。这些内容提高了对活性EV亚型的认识，促进了个性化EV治疗的发展，帮助研究人员将基于EV的治疗方法转化为临床。相关内容以“Extracellular vesicle heterogeneity and its impact for regenerative medicine applications”为题于6月6日在线发表在国际药学领域的综述性学术期刊Pharmacological Reviews杂志上。

细胞间通讯是通过可溶性介质，如细胞因子和激素，以及邻近细胞的直接接触来完成的。最近研究表明，细胞也被证明通过细胞外囊泡（EVs）的交换进行通讯和交流。EV是由磷脂双层膜封闭颗粒组成的异质性群体，可由所有细胞类型分泌，并可被受体细胞内化。到目前为止，尚不清楚细胞产生EV主要是为了排泄废物或废弃产物，还是用于细胞间信号传递，还是用于功能性货物运输，或者是所有这些功能的结合。然而，有令人信服的证据表明，EV能够通过配体-受体相互作用，或通过与质膜融合以及靶细胞内吞作用后进行货物递送，在生理上影响受体细胞。最近的研究表明，EV群体和亚群具有非常多样化的形态。由于其异质性，EVs能够在生理和病理过程中发挥多种作用。来自不同干细胞和祖细胞的EV被认为介导了与凝血、细胞增殖、细胞凋亡、血管生成和炎症相关的过程，从而使它们能够加速组织修复和再生。因此，利用干细胞来源的EV进行组织再生已经得到了深入的研究，并显示出巨大的治疗应用潜力。例如，注射间充质干细胞（MSC）衍生的EV与移植其产生细胞一样有效，可防止高氧肺损伤。此外，EV是刺激心脏修复的祖细胞旁分泌的活性成分。一项早期临床试验表明，EV能够改善肾脏疾病患者的肾功能和免疫反应。重要的是，施用EV是安全的，与细胞疗法相比具有多种优势。与细胞相比，EV更能适应储存和运输条件。此外，当将EV与其分泌的诱导多能干细胞进行比较时，EV具有更少的脱靶效应或副作用，例如不良免疫细胞反应和肿瘤发展风险。这些发现强调了使用EV作为修复或再生治疗的潜力。然而，EV诱导其治疗反应的确切机制尚未阐明。不同EV亚型之间的不同功能已被报道，但其潜在机制仍知之甚少。由于缺乏对功能性EV异质性的了解，使得对其治疗作用的理解变得更加复杂。为了开发和提高EV在组织再生中的功能作用，了解不同EV亚型是协同作用还是有冗余作用是很重要的。此外，为了提高EV异质性的可重复性和提高其治疗效果，认识和控制EV异质性的不同驱动因素至关重要。在描述EV的异质性时，定义EV的命名法是很重要的。不同的EV群体和亚群可以根据生物发生或物理性质进行分类。基于生物发生，多泡内体衍生的囊泡通常被称为“外泌体exosomes”，而质膜衍生的囊泡被称为“核外颗粒体ectosomes”或“微囊泡microvesicles”。然而，几乎不可能将分离的EV在释放后将其定义到特定的生物发生途径。因此，在实践中，根据物理性质对EV进行分类是最优解。在该综述里，研究人员将按大小划分的分离EV亚型分别称为“小EV （sEV）”和“大EV （lEVs）”。非膜性蛋白质聚集体/颗粒称为细胞外颗粒（EPs）。一般而言，所有这些囊泡将使用“EV”的全称。在这篇综述里，研究人员评估了不同EV亚型的修复和再生潜力，并强调EV异质性研究对治疗应用的重要性。首先，研究人员将描述导致EV异质性的不同方面，包括生物发生、生物环境和随机性。第二，研究人员讨论了分离EV亚型的不同EV分离技术，强调可能的临床实施的挑战。接下来，作者批判性地讨论对不同EV亚型的功能影响进行比较的研究，然后是对未来研究中需要解决的关键问题的看法。我们相信，更好地了解活跃的EV亚群将有助于开发更有针对性的EV治疗方法，并指导研究人员选择最优的EV分离程序或亚群用于临床应用。该综述的内容提纲包括：1. 背景介绍。2. EV异质性的来源：