本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家，前两篇文章都是临床试验研究，第1篇文章介绍了间充质干细胞衍生细胞外囊泡在COVID-19患者治疗中的潜在作用；第2篇文章介绍了血小板来源囊泡在促进伤口愈合方面应用的临床安全性；第3篇文章介绍了肠道菌群来源的囊泡对多糖的代谢作用；第7篇文章介绍了基质细胞来源囊泡在肿瘤放疗耐受中的调控作用和机制。
- Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Derived Extracellular Vesicle Infusion for the Treatment of Respiratory Failure from COVID-19: A Randomized Placebo Controlled Dosing Clinical Trial.骨髓间充质干细胞衍生的细胞外囊泡输注治疗 COVID-19 导致的呼吸衰竭：一项随机安慰剂对照剂量临床试验。[Chest] PMID: 37356708
摘要：骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) 衍生的细胞外囊泡 (EV) ExoFlo TM 具有完整 BM-MSC 的免疫调节和再生特性。本研究旨在确定 ExoFlo 作为治疗重症 COVID-19 患者中重度急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的安全性和有效性。与安慰剂相比，两剂 ExoFlo 能否安全降低与中度至重度COVID-19 相关的 ARDS死亡率？在美国五个地点进行了一项前瞻性 2 期多中心、双盲、随机、安慰剂对照给药试验，在第 1 天和第 4 天输注安慰剂、10 mL ExoFlo 或 15 mL ExoFlo。 患者 (102)与 COVID-19 相关的中度至重度 ARDS 被纳入并随机分组。不良事件自始至终都有记录。主要结局指标是 60 天全因死亡率。次要结局包括死亡时间（总死亡率）、治疗中紧急严重不良事件的发生率、第 7、30 和 60 天出院患者的比例、出院时间和无通气天数。没有报告与治疗相关的不良事件。与安慰剂相比，ExoFlo-15 意向治疗 (ITT) 人群的死亡率（60 天）有所降低（不显着，卡方 p=0.1343）。对于事后亚组分析，与安慰剂相比，ExoFlo-15 的 60 天死亡率降低（相对风险=0.385；95% 置信区间 [CI]=0.159,0.931；p=0.0340；N=50）。在 ExoFlo-15 中，18-65 岁患有中度至重度 ARDS 的参与者的相对风险为 0.423（CI=0.173,1.032；p=0.0588；N=24）。所有 18-65 岁参与者的无通气天数 (VFD) 在 ExoFlo-15 中得到改善（p=0.0455；N=50）。 ExoFlo（15 mL 剂量）对于患有严重或危重 COVID-19 呼吸衰竭的患者是安全的。在 18 岁至 65 岁的参与者中，与安慰剂相比，ITT 人群中所有老年受试者在服用两剂 15 mL ExoFlo 后，60 天死亡率的风险进一步降低。
- First-in-human clinical trial of allogeneic, platelet-derived extracellular vesicles as a potential therapeutic for delayed wound healing.同种异体血小板衍生的细胞外囊泡作为伤口愈合延迟的潜在治疗剂的首次人体临床试验。[J Extracell Vesicles] PMID: 37353884
摘要：活化的血小板释放生长因子、细胞因子和细胞外基质调节剂是健康伤口愈合过程中的重要步骤。活化的血小板释放的细胞外囊泡（EV）以丰富的形式携带这种生物活性物质，因此可能代表治疗慢性伤口等伤口愈合延迟的潜在疗法。尽管细胞外囊泡在再生医学领域显示出巨大的前景，但其临床规模的生产仍然是一个严峻的挑战，并且其在人类中的耐受性仍有待完全确定。在这项工作中，我们证明基于配体的外泌体亲和纯化（LEAP）层析可以成功地从活化的血小板中分离出临床级的血小板EV（pEV），从而保留母细胞的再生特性。 LEAP 分离的 pEV 显示出 EV 群体的预期生物物理特征，并在伤口愈合过程中运输必需的蛋白质，包括胰岛素生长因子 (IGF) 和转化生长因子 β (TGF-β)。体外研究表明，pEV 可诱导真皮成纤维细胞的增殖和迁移，并增加真皮内皮细胞的血管生成潜力，从而证明其伤口愈合潜力。 pEV 治疗激活受体细胞内的 ERK 和 Akt 信号通路。在一项针对健康成人志愿者的首次人体、双盲、安慰剂对照、I 期临床试验中，主要旨在评估伤口愈合方面的安全性，我们证明，在配方缓冲液中注射 LEAP 纯化的 pEVs安全且耐受性良好（Plexoval II 研究，ACTRN12620000944932）。作为次要目标，评估了伤口愈合率背景下的生物活性。在这组健康参与者中，预计伤口不缺乏 pEV 携带的生物活性物质，所有伤口都迅速完全愈合。这项研究的结果证明，通过 LEAP 工艺制造的 pEV 可以安全地注射到人体中，作为一种潜在的伤口愈合治疗方法，并值得在专门设计用于评估伤口愈合延迟或中断的患者的治疗效果的临床试验中进行进一步研究。
- Human gut bacteria tailor extracellular vesicle cargo for the breakdown of diet- and host-derived glycans.人类肠道细菌定制细胞外囊泡货物以分解饮食和宿主衍生的聚糖。[Proc Natl Acad Sci U S A] PMID: 37364113
摘要：细胞外囊泡生物发生在真核生物和古细菌中具有共同的古老起源。尽管细菌囊泡在几十年前就被发现了，并且被认为具有多种作用，但细菌中囊泡的生物发生机制尚未建立。因此，人们对细菌囊泡的生物学相关性存在很大程度的怀疑。多形拟杆菌 (Bt) 是人类肠道微生物群的重要成员，可产生大量的外膜囊泡 (OMV)，这些囊泡已被认为发挥着关键的生理作用。在这里，我们采用了双标记系统，由与荧光蛋白融合的外膜和 OMV 特异性标记组成，通过延时显微镜观察 OMV 生物发生。此外，我们进行了比较蛋白质组学分析，结果表明，在 Bt 中，OMV 货物适合不同多糖的最佳利用。我们还表明，带负电荷的 N 末端基序充当蛋白质分类到 OMV 中的信号，而与营养可用性无关。我们的结果表明 OMV 生产是 Bt 严格监管过程的结果。
- Extracellular Vesicles-Derived Hybrid Nanoplatforms for Amplified CD47 Blockade-Based Cancer Immunotherapy.细胞外囊泡衍生的混合纳米平台，用于基于 CD47 阻断的癌症免疫治疗。[Adv Mater] PMID: 37384818
摘要：将肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 免疫调节为肿瘤抑制性 M1 样表型是一种有前途但具有挑战性的策略。巧妙的是，肿瘤细胞过度表达 CD47，这是一种“别吃我”的信号，它与巨噬细胞上的信号调节蛋白 α (SIRPα) 连接以逃避吞噬作用。因此，有效地将TAM重新改造为“吃我”类型并阻断CD47-SIRPα信号传导在肿瘤免疫治疗中发挥着关键作用。在此，我们报道了源自 M1 巨噬细胞胞外囊泡并用 RS17 肽修饰的混合纳米载体（hEL-RS17），RS17 肽是一种抗肿瘤肽，可特异性结合肿瘤细胞上的 CD47 并阻断 CD47-SIRPα 信号传导，可以主动靶向肿瘤细胞和重塑 TAM 表型。因此，由于 CD47 的阻断，更多的 M1 样 TAM 渗入肿瘤组织，吞噬更多的肿瘤细胞。通过将化疗剂紫草素、光敏剂IR820和免疫调节剂聚二甲双胍进一步共同封装在hEL-RS17中，由于联合治疗方式和各成分之间的密切协同作用，获得了增强的抗肿瘤效果。在激光照射下，设计的SPI@hEL-RS17纳米粒子对4T1乳腺肿瘤和B16F10黑色素瘤模型均发挥有效的抗肿瘤功效，不仅抑制原发肿瘤生长，而且抑制肺转移并防止肿瘤复发，在增强CD47阻断方面表现出巨大潜力。
- Extracellular Vesicles Propagate Lung Fibrosis in Systemic Sclerosis.细胞外囊泡在系统性硬化症中传播肺纤维化。[Arthritis Rheumatol] PMID: 37390364
摘要：系统性硬化症（SSc）是风湿性疾病中死亡率最高的疾病，其中肺纤维化是导致死亡的主要原因。严重 SSc 相关肺纤维化的一个特点是其进行性。虽然大多数研究都集中在纤维化的病理学上，但介导纤维化扩散的机制仍不清楚。我们假设细胞外囊泡（EV）通讯驱动 SSc 肺纤维化的传播。 EV 是从正常 (NL) 或 SSc 衍生的人肺和原代肺成纤维细胞 (pLF) 中分离出来的。还从人纤维化肺中分离出 EV，并用转化生长因子-β (TGFβ) 实验诱导 pLF。使用体外和体内功能测定评估 EV 的纤维化效力。使用透射电子显微镜、纳米颗粒跟踪分析、RT-qPCR、免疫印迹和免疫荧光来分析 EV、其货物、细胞外基质 (ECM) 组分和条件培养基。 SSc 肺和 pLF 释放的 EV 明显多于 NL 肺，并且它们的 EV 表现出纤维化含量和活性增加。 TGFβ 刺激的 NL 肺核和 pLF 增加了纤维化蛋白（包括纤连蛋白、胶原蛋白和 TGFβ）包装到EV 中。 EVs 在受体 pLF 和小鼠肺体内诱导纤维化表型。此外，细胞外囊泡与 ECM 相互作用并为其做出贡献。最后，抑制体内 EV 释放可降低小鼠肺纤维化的严重程度。我们的研究结果强调 EV 通信是 SSc 肺纤维化传播的一种新机制。确定减少 SSc 患者肺部 EV 释放、活性和/或纤维化物质的疗法可能是改善纤维化的可行治疗策略。
- Small Extracellular Vesicle-Derived vWF Induces a Positive Feedback Loop between Tumor and Endothelial Cells to Promote Angiogenesis and Metastasis in Hepatocellular Carcinoma.小细胞外囊泡衍生的 vWF 诱导肿瘤和内皮细胞之间的正反馈环，促进肝细胞癌的血管生成和转移。[Adv Sci (Weinh)] PMID: 37387563
摘要：肝细胞癌（HCC）是一种富血管恶性肿瘤，其生长和扩散很大程度上是由肿瘤来源的小细胞外囊泡（sEV）的调节驱动的。对对照个体和 HCC 患者的循环 sEV 进行蛋白质组学分析，发现冯威利布兰德因子 (vWF) 在 HCC 阶段逐渐上调。与各自的正常对应物相比，在更大的 HCC-sEV 样本和转移性 HCC 细胞系队列中发现 sEV-vWF 水平升高。晚期 HCC 患者的循环 sEV 显着增强血管生成、肿瘤内皮粘附、肺血管渗漏和转移，而抗 vWF 抗体会显着削弱这些作用。从 vWF 过表达细胞收集的 sEV 的增强促进作用进一步证实了 vWF 的作用。 sEV-vWF 通过升高血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 和成纤维细胞生长因子 2 (FGF2) 水平来调节内皮细胞。从机制上讲，分泌的 FGF2 通过 FGFR4/ERK1 信号通路在 HCC 中引发正反馈反应。在患者来源的异种移植小鼠模型中，抗 vWF 抗体或 FGFR 抑制剂的共同给药显着改善了索拉非尼的治疗结果。这项研究揭示了肿瘤源性 sEV 和内皮血管生成因子在 HCC 和内皮细胞之间的相互刺激，促进血管生成和转移。
- Stromal cell-derived small extracellular vesicles enhance radioresistance of prostate cancer cells via interleukin-8-induced autophagy.基质细胞来源的小细胞外囊泡通过白细胞介素 8 诱导的自噬增强前列腺癌细胞的放疗抗性。[J Extracell Vesicles] PMID: 37387557
摘要：放射治疗是局部前列腺癌 (PCa) 的一种治疗方法。不幸的是，当患者出现更具侵袭性或转移性表型时，放射治疗效果往往会降低。最近的研究表明，细胞外囊泡通过传递小生物活性分子（例如小非编码 RNA）参与癌症治疗耐药性。在这里，我们发现基质细胞衍生的小细胞外囊泡（sEV）通过运输白介素-8（IL-8）来促进 PCa 细胞的放疗抗性。事实上，前列腺基质细胞比 AR 阳性 PCa 细胞分泌更多的 IL-8，并且可以在 sEV 中积累。有趣的是，放射敏感性 PCa 细胞对源自基质细胞的 sEV 的摄取增强了它们的放射抗性，这可以通过沉默基质细胞中的 CXCL8 或抑制 PCa 细胞中的受体 CXCR2 来减弱。 sEV 介导的放射抗性已在斑马鱼和小鼠异种移植肿瘤中得到验证。从机制上讲，在辐射条件下，基质 sEV 的摄取会触发 PCa 细胞中 AMPK 激活的自噬途径。因此，通过利用 AMPK 抑制剂或沉默 PCa 细胞中的 AMPKα，灭活 AMPK 可以有效地使放射治疗重新敏感。此外，溶酶体抑制剂氯喹 (CQ) 通过阻断自噬溶酶体融合，使放射治疗充分重新敏感，导致自噬体在 PC 细胞中积聚。总的来说，这些结果表明基质细胞主要通过递送 IL-8 的 sEV 增强 PCa 细胞的放射抗性。
- MoS2-Plasmonic Nanocavities for Raman Spectra of Single Extracellular Vesicles Reveal Molecular Progression in Glioblastoma.用于单个细胞外囊泡拉曼光谱的 MoS2-等离子体纳米腔揭示了胶质母细胞瘤的分子进展。[ACS Nano] PMID: 37366177
摘要：细胞外囊泡（EV）不断从癌细胞释放到生物液中，携带潜在疾病的可操作分子指纹，具有相当大的诊断和治疗潜力。肿瘤 EV 的稀缺性、异质性和内在复杂性给胶质母细胞瘤 (GBM) 等复杂癌症的实时监测带来了重大技术挑战。表面增强拉曼光谱 (SERS) 可输出用于 EV 分子分析的无标记光谱指纹。然而，它尚未被用来检测单一 EV 水平的已知生物标志物。我们开发了一种具有嵌入式阵列纳米腔微芯片（MoSERS 微芯片）的多重流体装置，可在微量流体（<10 μL）中实现对97%的单个 EV分析，并能够通过 SERS 对单个 EV 进行分子分析。我们使用 GBM 范例来证明 SERS 单 EV 分子分析方法的诊断潜力。 MoSERS 多路复用流体可实现 GBM 细胞中神经胶质瘤分子变异（EGFRvIII 致癌突变和 MGMT 表达）的并行信号采集。在野生型群体中对这些关键分子变异进行分层时发现检测限为 1.23%。当与卷积神经网络 (CNN) 连接时，MoSERS 提高了诊断准确性 (87%)，在 12 名患者血液样本中检测到 GBM 突变，与临床病理学测试相当。因此，MoSERS 证明了使用循环 EV 对癌症患者进行分子分层的潜力。
- Extracellular vesicle-packaged ILK from mesothelial cells promotes fibroblast activation in peritoneal fibrosis.来自间皮细胞的细胞外囊泡包装的 ILK 促进腹膜纤维化中成纤维细胞的活化。[J Extracell Vesicles] PMID: 37357686
摘要：长期腹膜透析（PD）患者常出现进行性腹膜纤维化和腹膜功能丧失，导致腹膜透析治疗失败。腹膜细胞之间的各种细胞间通讯在腹膜纤维形成中发挥着重要作用。细胞外囊泡（EV）已被证实通过传递蛋白质、核酸或脂质参与细胞间通讯。然而，它们在腹膜纤维化中的作用和功能机制仍有待确定。利用 EV 蛋白质组学和单细胞 RNA 测序的综合分析，我们对从 PD 患者排出物中分离出的 EV 进行了表征，并揭示间皮细胞是 PD 排出物中 EV 的主要来源。我们证明转化生长因子-β1 (TGF-β1) 可以替代腹膜透析液刺激间皮细胞释放 EV，从而促进成纤维细胞活化和腹膜纤维化。通过 GW4869 或 Rab27a 敲低阻断 EV 分泌可显着抑制 PD 诱导的成纤维细胞活化和腹膜纤维化。从机制上讲，受损的间皮细胞产生含有高水平整合素连接激酶（ILK）的EV，该EV被递送至成纤维细胞并通过p38 MAPK信号通路激活它们。临床上，长期PD患者纤维化腹膜中ILK表达上调。 PD流出物中ILK阳性EV的百分比与腹膜功能障碍和腹膜损伤程度相关。我们的研究强调腹膜 EV 介导间皮细胞和成纤维细胞之间的通讯以启动腹膜纤维化。靶向 EV 或 ILK 可以提供一种新的治疗策略来对抗腹膜纤维化。
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