内皮细胞（EC）上的CD36控制了组织脂肪酸（FA）摄取。来自美国华盛顿大学医学院的研究人员对ECs如何转移FAs进行了研究，发现FA与CD36的相互作用可诱导小窝蛋白-1的第14位酪氨酸（Cav-1 Y14）被Src激酶的磷酸化和神经酰胺的生成，随后裂变产生含有FA、CD36和神经酰胺的囊泡，这些囊泡以小外泌体样细胞外囊泡（sEV）的形式在基底侧分泌，抑制小鼠的该sEV通路可减少肌纤维对FA的摄取并可增加循环FA水平。相关研究以“Endothelial cell CD36 regulates membrane ceramide formation, exosome fatty acid transfer and circulating fatty acid levels”为题在线发表于7月7日的国际知名学术期刊、Nature子刊Nature Communications杂志上。
长链脂肪酸（fatty acids，FAs）在细胞膜结构和功能中起着重要作用，它们在全身能量代谢中至关重要，而且线粒体FA氧化是心脏和肌肉的有效ATP来源，FA酯化成甘油三酯为脂肪和其他组织提供能量储存能力。脂肪酸氧化也影响干细胞的健康和组织更新。在能量代谢的生理转变过程中，细胞FA摄取和利用的波动对于维持体内平衡至关重要，因为循环中的FA被输送到特定组织。在禁食或运动时，当葡萄糖供应减少时，脂肪组织脂肪酶从储存的甘油三酯（TG）中动员FAs，以增加循环FAs的供应。同时，心脏和肌肉组织上调FA的摄取和氧化，同时减少葡萄糖的利用，从而节省葡萄糖储备。相反，当进食使更多的葡萄糖可利用时，葡萄糖在心脏和肌肉中的使用量增加，更多的脂肪被直接储存在脂肪库中。 在组织中，FA摄取主要发生在毛细血管水平，FA通过微血管内皮细胞（microvascular endothelial cells，MECs）的转移而完成摄取流程。MEC上的表面高亲和力FA受体需要识别FAs，并与细胞内FA结合蛋白和FA酰基辅酶A连接酶协同工作，以促进快速脂质积累。在血液循环中，脂肪酸与白蛋白结合或在脂蛋白甘油三酯中酯化。血管内脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LpL）及其内皮细胞（EC）锚定蛋白Gpihbp1介导脂蛋白中FA的释放。LpL在EC表面释放的未酯化FA水平可能高于循环中从白蛋白解离的FA水平，但目前原因尚不清楚。 几种蛋白质影响细胞FA摄取，包括FA转运（FATP）家族成员、FA结合蛋白（FABPs）、酰基辅酶A合成酶和分化簇蛋白36 （CD36）。这些蛋白可以在不同水平的摄取过程中发挥作用，包括质膜转移或FA的细胞内通道。质膜糖蛋白CD36通过与油酸的一种反应性膜非渗透性磺基琥珀酰亚基衍生物SSO14的亲和标记，被鉴定为FA转运体，并在啮齿动物和人类中证实了其在组织FA摄取中的生理作用。除了白蛋白结合的循环FAs外，CD36还转移LpL从极低密度脂蛋白（VLDL）中释放的FAs，然而乳糜微粒水解对FA的摄取是不依赖CD36的。CD36的晶体结构及其家族成员（包括SR-B1和Limp2）揭示了一个共同的内部脂质运输通道，并且在CD36晶体的通道中发现了长链FAs。根据对晶体结构的模拟，FAs结合在CD36的疏水表面袋中，并连接到通道里。 CD36在毛细血管内皮中高度表达，它是决定微血管细胞脂质处理的基因表达标志的一部分。来自EC特异性缺失各种转录因子的有力证据支持内皮在组织FA摄取中的屏障功能，EC特异性缺失CD36的研究支持其在这一过程中的关键作用：内皮细胞缺乏CD36 （EC-Cd36−/−）的小鼠对脂肪组织、心脏、骨骼肌和胃粘膜的FA摄取受损。EC-Cd36−/−小鼠也表现出在种系Cd36−/−小鼠中观察到的更高的血浆FAs和增强的葡萄糖摄取能力。 在这项研究中，研究人员探讨了内皮细胞如何将外源性FA转移到实质细胞的机制。我们发现，FAs诱导CD36依赖性的小窝蛋白-1（caveolin-1，Cav-1）磷酸化，并在小窝中产生神经酰胺，这与小窝出芽形成含有FA、CD36、Cav-1和神经酰胺的内囊泡（IVs）有关。这些囊泡随后作为外泌体样的小细胞外囊泡（sEV）释放到基底外侧膜，将FAs运送到组织细胞。研究人员观察到sEV中的FAs在transwell中向底层肌纤维转移。在EC表达外泌体标记物emerald GFP-CD63的小鼠中，肌肉纤维在emGFP标记的点中积累循环FAs。FA-sEV通路会通过CD36缺失、阻断肌动蛋白重塑、Src抑制、Cav-1 Y14突变和中性鞘磷脂酶2抑制而抑制。抑制小鼠sEV的形成减少肌肉FA的摄取，增加循环FAs（仍留在血管中），降低葡萄糖，类似Cd36-/-小鼠表型。研究结果表明，FA摄取影响膜神经酰胺形成、内吞作用以及EC与实质细胞的通讯。 参考文献：Endothelial cell CD36 regulates membrane ceramide formation, exosome fatty acid transfer and circulating fatty acid levels. Nat Commun. 2023 Jul 7;14(1):4029.外泌体资讯网 NatCommun丨内皮细胞CD36调节脂肪酸的经外泌体转移和神经酰胺形成
