神经退行性疾病是全球卫生保健系统日益沉重的负担。间充质干细胞（MSCs）由于其神经再生、神经保护和免疫调节特性而显示出潜在的治疗前景，然而，这些特性与它们释放的生物活性物质（统称为分泌组）有关。来自意大利皮埃蒙特东方大学的研究人员对MSC来源的分泌组和细胞外囊泡（EV）在神经退行性疾病的临床前模型中的安全性和有效性进行总结，探讨了MSC分泌组/EV中的生物活性物质和治疗机制，以及基于特定治疗需求优化MSC分泌组/EV生产的策略。重要的是，研究人员对当前的临床试验进行了批判性的讨论，并对将MSC 分泌组和EV转化为临床的潜在未来方向进行了展望。相关综述性内容以“Mesenchymal stem cell secretome and extracellular vesicles for neurodegenerative diseases: Risk-benefit profile and next steps for the market access”为题于6月28日在线发表在国际先进材料学期刊Bioactive Materials杂志上。
神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases，NDs）包括许多影响中枢神经系统（central nervous system，CNS）的急性和慢性疾病，这些疾病的特征是大脑或脊髓中的神经元和神经胶质细胞逐渐退化，导致大脑特定区域功能显著下降，如记忆、运动和认知退化。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）和亨廷顿舞蹈病（Huntington's disease，HD）都是神经退行性疾病的例子，这些疾病的退行性延长了十年以上，其中潜在的机制仍然难以解释。然而，在急性缺血性中风（acute ischemic stroke，AIS）和脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）中，神经退行性病变分别是由于血氧流动中断或脊柱创伤而引起的。
除了AIS和SCI，衰老也是大多数神经退行性疾病的重要危险因素。因此，由于人口总体平均年龄的增加，受非药物影响的ND人数预计会增加。这也意味着全球各国正面临着重大的经济挑战。例如，据估计，美国65岁以上人口将从2018年的5300万增加到2050年的8800万。2016年用于照顾AD患者的支出为9460亿美元（已经是2000年支出的三倍），这个数字未来很可能会大幅增加，而到2050年全球AD患者人数可能达到1.15亿。因此，ND诊断和治疗方法的改变至关重要。
在目前的治疗方法大多数无法满足治疗要求的前提下，干细胞疗法已经成为治疗这些疾病的潜在策略。在这方面，间充质干细胞（MSCs）因其多能性、促再生和免疫调节特性而特别具有再生治疗的吸引力，这也可能取决于被称为分泌组（secretome）的生物活性物质的释放，包括游离可溶性因子和细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）。
在这篇综述里，研究人员概述了MSC衍生的分泌组和EVs在阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿病、急性缺血性中风和脊髓损伤的临床和临床前模型中的安全性和有效性的最新研究。本文探讨了MSC分泌组/EVs中的生物活性物质，观察到的治疗效果的机制，以及基于特定治疗需求优化MSC分泌组/EVs生产的策略。临床和临床前研究表明，MSC分泌组和EV可改善AD患者的认知能力下降、斑块沉积、炎症反应和神经元变性，提高多巴胺水平，减少多巴胺能神经元的损失和凋亡，改善PD患者的运动表现，增强ALS患者的运动表现、言语、力量和睡眠，减少神经胶质细胞活化，降低MS患者的疾病严重程度和改善运动功能结局。因此，研究人员认为，MSC分泌组和EV作为一种治疗NDs的治疗策略具有很大的潜力，需要进一步的研究来优化它们的疗效和安全性。
研究人员还对当前的临床试验进行了批判性的讨论，并对将MSC 分泌组和EV转化为临床的潜在未来方向进行了展望，特别是关于如何解决与药物制造相关的挑战，包括可扩展性、批次间一致性和遵守（Good Manufacturing Practices，GMP）指南。此外，应考虑MSC分泌组和EV的配方和储存，以及质量控制，包括效价测试要求，以证明最终产品保持其生物活性。最后，必须进行适当的成本分析，以评估相对于目前治疗NDs的MSC分泌组和EVs的正成本效益比，但不幸的是，这只有在确定特定NDs的III期临床试验中MSC-分泌组和EVs的剂量、时间和给药频率之后才有可能实现。
参考文献：Mesenchymal stem cell secretome and extracellular vesicles for neurodegenerative diseases: Risk-benefit profile and next steps for the market access. Bioact Mater. 2023 Jun 28;29:16-35.
