间充质干细胞（Mesenchymal stem cells, MSCs）是一类存在于多种组织，具有多向分化潜力的成体干细胞，已被广泛用于干细胞的治疗研究。同时，MSCs还因其天然的炎症归巢特性有望成为一种良好的细胞载体实现药物的靶向递送。然而，对于MSCs的具体治疗机制目前还尚未完全阐明。研究者们普遍认为MSCs的治疗效果与其多向分化潜能和旁分泌功能等密切相关。因此，保持MSCs良好的生物活性对于MSCs的疗效发挥至关重要。然而，一些研究显示，输注入体内的多数外源性MSCs会因为疾病组织恶劣的微环境而快速发生凋亡，无法进一步通过细胞分化和旁分泌等治疗机制发挥长期治疗效果。由此，研究者猜测MSCs的治疗疗效可能还存在其他的潜在机制。近年来的研究发现凋亡的MSCs同样具有治疗作用。MSC凋亡过程中释放的凋亡囊泡（Apoptotic Vesicles, ApoVs）已被证实在皮肤创伤，肝纤维化，心肌梗塞等疾病的治疗中发挥了重要作用。因此，由MSCs凋亡过程产生的ApoVs（MSC-ApoVs）有望成为一种新的治疗制剂。基于此，浙江大学药学院高建青教授团队在Small杂志上发表了题为“Apoptotic Vesicles of MSCs: The Natural Therapeutic Agents and Bio-Vehicles for Targeting Drug Delivery”的评述论文（DOI: 10.1002/smll.202301671）。该论文总结了MSC-ApoVs的主要生理功能和特征，揭示了其在基于MSCs的干细胞疗法中的关键作用，分析了MSC-ApoVs用于疾病微环境调节和促进组织再生中的潜力和作用机制，并提出了利用MSC-ApoVs来作为具有良好炎症靶向能力的纳米药物递送系统的新设想。文章的通讯作者为浙江大学求是特聘教授高建青教授和浙江大学特聘研究员张添源博士，第一作者为浙江大学药学院博士研究生林如意。
图1. MSC-ApoVs作为天然的治疗制剂和药物递送载体该综述首先系统介绍了ApoVs的生物发生和生理功能。在生理环境中，ApoVs的形成有助于凋亡细胞的吞噬和清除。同时ApoVs作为一种细胞外囊泡，同样负责细胞间的信息通讯和交流。随后，文章探讨了ApoVs在基于MSCs的干细胞疗法中的关键作用和机制，这启发了MSC-ApoVs作为一种天然的治疗制剂的潜在可能性。图2. MSC-ApoVs在MSCs疗法中的关键作用和治疗机制文章进一步总结了MSC-ApoVs的潜在治疗机制，主要包括：1）被吞噬细胞如巨噬细胞吞噬，进而促进巨噬细胞表型转变，起到免疫调节的作用；2）被其他细胞如MSCs，内皮细胞，基底干细胞等吞噬，修复受损细胞，促进组织再生；3）通过表面配体与细胞表面受体相互作用，调节细胞活性，如利用MSC-ApoVs表面的FAS配体诱导细胞凋亡。基于上述作用机制，文章进一步具体介绍了MSC-ApoVs在诸如骨质疏松，毛发再生，脓毒症，肿瘤，血友病和糖尿病等疾病治疗中的应用，显示了MSC-ApoVs作为一种潜在的生物治疗制剂的良好应用前景。图3. MSC-ApoVs在疾病调节和组织再生中的机制和应用最后，文章提出MSC-ApoVs不但可以作为一种良好的治疗制剂，还有望成为一种的良好的天然纳米载体，实现药物靶向递送的新设想。MSC-ApoVs作为药物靶向递送系统具有如下优势：1）较大的尺寸范围选择，从50 nm到5000 nm，可以根据不同疾病的靶向需求选择相应合适尺寸的ApoVs；2）易于获取和较高效的载药能力，与外泌体相比，ApoVs由细胞凋亡产生，可大量获取。同时ApoVs具有独特的囊泡封装系统，可以实现较高的药物携载；3）独特的凋亡印记，ApoVs表面表达一系列的凋亡印记，如磷脂酰丝氨酸，实现特异性靶向吞噬细胞的功能；4）部分继承原代细胞膜蛋白特性，MSC-ApoVs可以继承MSCs表面与其靶向归巢相关的部分蛋白，具备向炎症等疾病组织的靶向迁移潜力。图4. MSC-ApoVs作为药物递送纳米载体的优势该论文得到了国家自然科学基金区域创新联合基金重点项目，浙江省自然科学基金重大项目和浙江大学“启真计划”交叉研究重点项目的支持。高建青教授团队一直致力于基于干细胞及其衍生物的生物载体靶向递送系统的构建及用于重大疾病的治疗研究，近年来在Nature Communications, Science Advances, Advanced Materials, Advanced Functional Materials, ACS Nano, Advanced Healthcare Materials, Advanced Drug Delivery Reviews, Chemical Engineering Journal, Nano Letters, Small, Journal of Controlled Release,Stem Cells Translational Medicine等期刊持续发表了系列研究成果，显示了干细胞及干细胞来源的外泌体在脊髓损伤、脑卒中、纤维化和肿瘤等疾病治疗中良好应用前景，部分成果已经推进至临床治疗研究。Apoptotic Vesicles of MSCs: The Natural Therapeutic Agents and Bio-Vehicles for Targeting Drug Delivery. Small. 2023 Jul 25:e2301671. doi: 10.1002/smll.202301671.外泌体资讯网 <综述> Small | 浙大药学院高建青/张添源：间充质干细胞来源的凋亡囊泡作为天然的治疗制剂和药物靶向递送载体
