急性创伤（烧伤、机械损伤等）以及慢性创面（糖尿病足、压疮等）常见创面性疾病的治疗一直是临床的重点和难点，给社会带来严重的经济和精神负担。
近日,温州医科大学附属第五医院（丽水市中心医院）纪建松教授团联合温州医科大学李校堃院士以及王周光教授团队在Military Medical Research发表题为“Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles in skin wound healing: roles, opportunities and challenges”的文章（2023 Aug 17;10(1):36），系统的阐述了间充质干细胞来源的细胞外囊泡在皮肤伤口愈合中的作用、机遇和挑战。
皮肤伤口的特征是由于外伤、撕裂、割伤或挫伤而造成的皮肤损伤。由于这类伤害在所有人类群体中都很常见，因此有时可能构成严重的社会经济负担。目前，越来越多的研究关注间充质干细胞衍生的细胞外囊泡在皮肤伤口修复中的作用。作为一种无细胞疗法，间充质干细胞衍生的细胞外囊泡作为一种比传统细胞疗法更稳定、更安全的选择，在伤口修复领域显示出巨大的应用潜力。
间充质干细胞在组织修复的协调中发挥着至关重要的作用，它有助于增强伤口的拉伸强度，减少疤痕形成，减少伤口收缩，增加胶原合成。一些研究表明，间充质干细胞的愈合作用来源于与附近细胞的旁分泌相互作用，如生物活性物质(细胞生长因子、趋化因子)和细胞外囊泡的产生。细胞外囊泡是从细胞中自然释放的膜结合小颗粒，与由细胞膜向外出芽和裂变产生的微囊泡和凋亡小体不同，细胞外囊泡是由内溶酶体途径逐步产生的。以间充质干细胞衍生的细胞外囊泡为代表的无细胞治疗与间充质干细胞治疗相比具有许多优势:例如低免疫原性、低致瘤性、低细胞毒性、易于保存、高稳定性、低降解性、可穿透血脑屏障、可静脉注射、可装载货物以及固有的归巢特性等。
图1 细胞外囊泡的生成示意图
文章对间充质干细胞衍生的细胞外囊泡在创面修复领域的应用进行了系统总结，全面介绍了间充质干细胞衍生的细胞外囊泡在创伤修复中的治疗作用。通过分子机制通路如PI3K/Akt/mTOR, TGF-β/Smad, Wnt/β-catenin, Rho/ROCK/YAP以及Notch信号通路促进修复，具体包括加速创面止血、调节巨噬细胞的抗炎极性、刺激血管内皮细胞和成纤维细胞的增殖和迁移、调节细胞因子比例、重塑细胞外基质等方面。
图2.间充质干细胞衍生的细胞外囊泡在皮肤修复各阶段的作用
文章总结了间充质干细胞衍生的细胞外囊泡治疗皮肤亚结构机制例如促进真皮和表皮结构恢复，调节毛囊生长周期以及促进神经细胞轴突修复。细胞外囊泡通过BDNF、NGF、CNTF和miRNA促进轴突和施旺细胞增殖。通过VEGF、PDGF和miRNA促进内皮细胞生长和血管生成。此外，细胞外囊泡还参与角化细胞分化，促进神经酰胺的新生合成。间充质干细胞衍生的细胞外囊泡含有Wnt3a和wnt11促进毛囊的重建和增殖，加速毛囊从休止期向生长期过渡。
图3.间充质干细胞衍生的细胞外囊泡治疗皮肤亚结构机制图
此外，间充质干细胞衍生的细胞外囊泡以其疏水脂质双分子层和亲水核心特异性结构，被用作装载小分子货物的载体，如蛋白质、核酸、纳米颗粒等。为模版的纳米细胞外囊泡作为载药递送体系在创面修复治疗中展现良好的应用前景。对细胞外囊泡进行修饰的方法主要有两种:工程化的天然细胞外囊泡和模拟细胞外囊泡纳米囊泡。前者包括膜、表面和载体的修饰。后者分为自顶向下和自底向上两种方法。表面修饰可以被设计为识别膜上的特定细胞表面受体，以靶向转移到特定的器官、组织和细胞。细胞外囊泡内部装载系统有两种类型。细胞外囊泡前装载:通过转染对供体细胞进行基因工程改造，或者将货物与供体细胞共孵育。细胞外囊泡后装载:通过物理和化学方法在细胞外囊泡分离后进行的货物装载。虽然经过工程改造的天然细胞外囊泡具有增强的再生修复能力和执行特定功能，但仍然缺乏分离和纯化程序来保持足够的产量。模拟细胞外囊泡保留了原有的细胞膜蛋白结构，并提高产量，成本-效果比显著提高。以间充质干细胞细胞外囊泡为基础的治疗将会在未来成为治疗急性创伤和慢性创面的一种有效的潜在手段。
图4.工程细胞外囊泡示意图
该文的通讯作者为温州医科大学附属第五医院（丽水市中心医院）纪建松教授以及温州医科大学的王周光教授和李校堃院士，第一作者为来自温州医科大学2021级硕士研究生丁佳怡以及温州医科大学附属第五医院（丽水市中心医院）的中心实验室主任陈敏江博士。
参考文献：
Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles in skin wound healing: roles, opportunities and challenges. Mil Med Res. 2023 Aug 17;10(1):36. doi: 10.1186/s40779-023-00472-w.
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