脓毒症是一种全身性炎症反应综合征(SIRS)，其特征是促炎细胞因子的大量分泌和随之而来的多器官衰竭。急性肺损伤是SIRS引起的的严重并发症，死亡率高。尽管许多尝试通过不同的抗菌和免疫抑制疗法来管理脓毒症，但由于炎症和免疫失衡的持续存在难以纠正，脓毒症的临床管理仍然具有挑战性。巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，在包括脓毒症在内的许多炎症性疾病的发病机制中起着核心作用。在脓毒症的早期阶段，活化的巨噬细胞产生高炎症状态，导致组织和器官损伤。通过控制巨噬细胞活性来控制早期过度炎症反应和晚期免疫抑制将是脓毒症治疗的一个有希望的途径。
近日，南开大学赵炜教授和康复大学于凡研究员团队在国际学术期刊Advanced healthcare materials发表题为“Combination therapy with resveratrol and celastrol using folic acid-functionalized exosomes enhances the therapeutic efficacy of sepsis”的研究论文（2023 Aug 2;e2301325）。
脓毒症中复杂的炎症微环境为特异性和有效的治疗提供了多个靶点。组合疗法向前发展的一个主要挑战是如何安全有效地将药物输送到病变部位。靶向递送治疗药物到特定细胞一直是医学上最大的挑战之一，许多努力都集中在修改递送系统以增强组织生物分布。
这项研究旨在利用叶酸（FA）功能化的的外泌体（Exo）使其具有靶向递送到M1巨噬细胞的优势，增加疾病部位（肺部）的药物积累，同时减少脱靶效应。进一步通过现代药学技术工程化外泌体对白藜芦醇RSV和雷公藤红素Cel(FA-Exo/R+C)的联合递送，实现对脓毒症中过度炎症反应和免疫失衡的协同抵抗。FA功能化的Exo (FA-Exo)被证明是一种优秀的靶向给药系统，使Exo更大程度地定位于肺，并与巨噬细胞几乎完全共定位。FA-Exo/R+C通过调节NF-κB和ERK1/2信号通路表现出强大的抗炎和免疫抑制活性，从而降低促炎细胞因子水平和M1巨噬细胞的百分比。在脂多糖诱导的脓毒症小鼠模型中，FA-Exo/R+C显著降低了炎症细胞因子风暴，并预防了急性肺损伤和多器官功能障碍。重要的是，多次给药FA-Exo/R+C显著增强和延长了保护作用，并抵抗脂多糖的再次挑战。FA-Exo/R+C在体内表现出优越的保护作用，显著提高了生存率。这些发现为脓毒症和其他炎症性疾病的治疗提供了新策略。
南开大学为该研究论文第一完成单位，南开大学博士生郑雪为第一作者，南开大学赵炜教授、金洪真博士以及康复大学于凡研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划项目和国家自然科学基金项目的资助。
参考文献：
Combination Therapy with Resveratrol and Celastrol Using Folic Acid-Functionalized Exosomes Enhances the Therapeutic Efficacy of Sepsis, Adv Healthc Mater. 2023 Aug 2;e2301325.doi: 10.1002/adhm.202301325.
外泌体资讯网 Adv Healthc Mater｜南开大学、康复大学团队在工程化外泌体逆转脓毒症小鼠肺损伤的研究中取得重大进展
