小型细胞外囊泡（sEVs）在肿瘤微环境中的细胞间交换物质中发挥着关键作用。近日，香港大学Judy Wai Ping Yam团队在J Extracell Vesicles杂志上发表文章，报道了富含网格蛋白轻链A的小细胞外囊泡重塑微血管生态位诱导肝细胞癌转移。
肝癌是全球人类健康的主要威胁，特别是对东亚和东南亚人民。最新研究表明，肝癌在男性中排名第五，在女性中排名第七，是癌症死亡的主要原因之一。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌最常见的类型，占所有病例的80%以上。有力的证据表明，在HCC进展过程中，肿瘤微环境内复杂的细胞和非细胞成分之间的协同作用起着关键作用。不同细胞类型之间在局部肿瘤微环境或转移部位上的双向通信在肿瘤发展和转移中起着决定性作用。
小型细胞外囊泡（sEVs），也称为外泌体，是复杂肿瘤微环境中最重要的纳米通信者之一。sEVs现在被认为是通过传递各种类型的活性生物分子进行细胞间通信的额外机制。各种类型的细胞释放的sEVs已被证明是内皮形成和血管渗漏过程中的关键介质，这引起了特别关注。了解调控sEV生物学的细胞过程对于阐明这些囊泡的生理和病理功能以及创建涉及其使用和分析的临床应用至关重要。微血管基质的重塑对于肿瘤细胞向远处器官扩散至关重要。由于在促进动态细胞间通信和重塑前转移微环境方面发挥着新兴作用，sEVs在癌症研究中越来越受欢迎。
网格蛋白(clathrin)轻链A（CLTA）是三个轻链亚单位之一。与重链一起，Clathrin轻链形成Clathrin，作为胞质涂层小凹的结构组分，参与受体介导的内吞作用。在膜张力下，CLTA刺激选择性肌动蛋白VI招募到Clathrin涂层小凹。除了内吞作用外，CLTA还调节突触囊泡形成、细胞扩散和迁移。已发现在携带乳腺癌细胞的小鼠的肺组织中增加了CLTA。该研究调查了可能负责HCC转移的sEVs富集蛋白质。sEVs数据库表明，CLTA广泛存在于16种癌细胞来源的sEVs中。然而，CLTA作为sEVs的载体的功能尚未得到研究。在本研究中，发现HCC细胞的sEVs中存在CLTA，并通过稳定basigin（BSG）来促进血管生成并破坏血管内皮屏障完整性发挥致癌能力。此外，BSG抑制剂SP-8356单独或与索拉非尼联合使用可以抑制患者来源的异种移植瘤（PDX）肿瘤进展。此外，循环sEVs中CLTA水平在HCC患者中显著上调，并在手术后显著下降。
本研究旨在阐明肝细胞癌（HCC）来源的sEV-Clathrin轻链A（CLTA）在重塑微血管基质中的功能和机制。通过酶联免疫吸附法（ELISA）分析了HCC患者循环sEVs中的CLTA水平。通过多种功能性测定检查了sEV-CLTA对HCC癌性特性的影响。使用质谱法鉴定了人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中sEV-CLTA的下游效应物。进行了管形成、萌发、经内皮侵袭和血管渗漏性测定，以确定sEV-CLTA及其效应物basigin（BSG）在HUVECs中的功能。BSG抑制剂SP-8356在患者来源的异种移植瘤（PDXs）小鼠模型中进行了测试。HCC患者循环sEVs中的CLTA水平明显高于对照个体，并在手术后降低。HCC来源的sEV-CLTA增强了HCC癌性特性，破坏了内皮完整性并诱导血管生成。机制上，CLTA通过稳定和上调BSG来重塑微血管基质。最后，SP-8356单独或与索拉非尼联合使用可减弱PDXs的生长。该研究揭示了HCC来源的sEV-CLTA在微血管基质形成中的作用。抑制CLTA及其介导的途径可能为HCC患者提供新的治疗策略。
参考文献：
Xu Y, Yao Y, Yu L, Zhang X, Mao X, Tey SK, Wong SWK, Yeung CLS, Ng TH, Wong MY, Che CM, Lee TKW, Gao Y, Cui Y, Yam JWP. Clathrin light chain A-enriched small extracellular vesicles remodel microvascular niche to induce hepatocellular carcinoma metastasis. J Extracell Vesicles. 2023 Aug;12(8):e12359. doi: 10.1002/jev2.12359. PMID: 37606345; PMCID: PMC10443339.
