尽管现代外科技术已取得长足进展，术后粘连（PA）仍是常见的术后并发症，可引起多种并发症如肠梗阻、慢性疼痛和不孕等。PA的病理学复杂，包括炎症、成纤维细胞活化、纤维蛋白形成和血管异常生成等多种因素，而当前基于高分子等材料的补片产品在预防PA的临床疗效上仍不理想。其中一个重要原因是这些材料自身只能物理覆盖损伤区域，缺乏抑制PA形成的关键病理因素如促炎症和促纤维化信号的生物作用。因此，有必要开发具有多重生物活性的工程化生物材料用于防治PA。
近期，四川大学华西医院刘敬平团队在Small在线发表了题为“Injectable multifunctional composite hydrogel as a combination therapy for preventing postsurgical adhesion”的研究论文(DOI: https://doi.org/10.1002/smll.202303425)，作者制备了间充质干细胞来源的纳米囊泡(MSC-NV)并包裹抗纤维化药物(TGF-βR1抑制剂)，然后装载到可注射阳离子自组装多肽（SAP）水凝胶中，实现了在损伤部位的MSC-NV长期驻留及其包裹药物的缓慢释放，从而发挥多重生物效应有效预防PA发生（图1）。该文通讯作者为四川大学华西医院卫健委移植工程与移植免疫重点实验室刘敬平研究员，第一作者为四川大学华西医院博士研究生吕柯和楼鹏。研究团队长期研究EV的免疫调控与器官修复再生等作用，已在Advanced Materials、ACS Nano、Journal of Extracellular Vesicles、Acta Pharmaceutica Sinica B、Small、Journal of Controlled Release等国际期刊发表多项相关研究成果。
这项研究首先对小鼠PA模型进行了检测，证实慢性炎症和纤维化过程是导致PA形成的关键因素及潜在治疗靶点。SAP是一类由天然氨基酸合成的纳米水凝胶，具有良好的生物安全性和可降解性，目前已作为医疗器械在欧美上市。该研究设计合成了具有一定抑菌作用的可注射阳离子SAP，随后在PA小鼠体内评估单独水凝胶的干预作用。尽管单独SAP水凝胶在PA小鼠显示出一定的抗粘连效果，但对炎症反应和纤维化的改善作用有限，其原因为水凝胶主要通过物理阻隔作用减轻组织粘附，而不具有直接抗炎/纤维化作用。
已有大量研究显示MSC-EV（细胞外囊泡）是调控免疫炎症的潜在疗法，但天然EV的转化应用受到产量低、制备周期长等限制。而细胞来源的纳米囊泡（NV）是一种人工制备的纳米囊泡，其产量显著高于EV，且具有与EV类似的结构和生物功能。该研究采用连续挤出法制备了MSC-NV，检测发现MSC-NVs具有类似EV的双层膜结构、粒径分布和标志物。与已有报道一致，MSC-NV可在炎症细胞模型发挥抗炎作用，但其在成纤维细胞模型中的直接抗纤维化作用有限。为了特异性增强这些NV的抗纤维化作用，进一步采用MSC-NV来包裹递送TGF-βI受体抑制剂(TGF-βRi)，其可通过阻断TGF-β/Smad3通路抑制成纤维细胞内的关键促纤维化信号。
在创面局部注射MSC-NV将面临给药后快速清除等问题，因此进一步将载药MSC-NV加入SAP中制备了复合水凝胶，并检测了其结构和药物释放等性质。结果显示MSC-NVs被包裹于水凝胶的网状纳米纤维中。在体外，水凝胶中的MSC-NV及其包裹的TGF-βRi随时间延长而缓慢释放。在小鼠体内，载MSC-NV的水凝胶可在注射后局部组织中长时间驻留并逐渐降解。在小鼠PA模型中评价了该复合水凝胶的治疗效果，结果显示载药MSC-EV水凝胶组的组织粘连评分、局部炎症和纤维化水平显著低于PA和其它单独治疗组，证实了该复合水凝胶具有更好的抗粘连效果。
综上所述，这项研究设计了一种局部共递送MSC-NV/抗纤维化药物的可注射多功能水凝胶，可作为有效预防PA的联合疗法。由于其纳米纤维结构和正电荷，阳离子SAP发挥物理隔离和抗菌效果，而水凝胶中缓释的MSC-NVs和TGF-βRi同时抑制局部炎症和纤维化信号。这种“多功能合一”治疗策略可能也为其它类型的组织损伤修复提供新思路。
图1 可注射多功能水凝胶的制备与抗术后粘连应用
参考文献：
Injectable multifunctional composite hydrogel as a combination therapy for preventing postsurgical adhesion. Small. https://doi.org/10.1002/smll.202303425
