原发性肺癌是国内外最常见的恶性肿瘤之一，肺腺癌是其最常见的临床类型，其发生发展过程不仅与自身实质细胞的生物学活性有关，也受到肿瘤微环境中多种细胞的影响。成纤维细胞是肿瘤微环境中含量最丰富的细胞之一，正常成纤维细胞对肿瘤生长与侵袭有明显抑制作用，但一旦活化为肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts，CAFs），将通过促进细胞外基质（extracellular matrix，ECM）合成、调控ECM重构（ECM remodeling）等方式发挥强大的促肿瘤生长、侵袭与转移的作用。然而，肺癌相关成纤维细胞活化的机制仍有待进一步探讨。
近日，南京医科大学第二附属医院潘金顺副研究员与基础医学院张志远教授课题组于国际知名杂志Cell Communication and Signaling发表题为“Exo-miR-1290-induced by COX-2 overexpression promotes cancer-associated fibroblasts activation and tumor progression by CUL3-Nrf2 pathway in lung adenocarcinoma”的研究论文（2023 Sep 18;21(1):242）。南京医科大学第二附属医院潘金顺副研究员与基础医学院张志远教授为论文的通讯作者，基础医学院白小明副教授为第一作者。
该研究证实：肺腺癌细胞高表达环加氧酶2（Cyclooxygenase-2，COX-2）通过促进肿瘤外泌体miR-1290（exo-miR-1290）表达，抑制肿瘤微环境中成纤维细胞E3泛素连接酶家族Cullin3（CUL3）蛋白表达，上调抗氧化信号蛋白Nrf2表达，发挥转录活化作用而激活CAFs，从而促进肺腺癌生长、侵袭与上皮-间质转化（EMT）等生物学行为。
研究要点如下：
1、肺腺癌高表达COX-2明显促进CAFs活化
以往研究认为COX-2的主要代谢产物前列腺素E2（PGE2）有抑制CAFs活化的作用。本研究证实肺腺癌高表达COX-2，并明显促进CAFs活化标志蛋白FAP-1、FN1、α-SMA等表达，且此作用与PGE2无关。
2、肺腺癌细胞通过COX-2上调外泌体exo-miR-1290，发挥活化CAFs的作用
研究表明，过表达COX-2的肺腺癌细胞分泌的外泌体可明显促进CAFs活化。过表达COX-2明显上调miR-1290表达，miR-1290促进CAFs活化；进一步研究发现miR-1290 inhibitor有效阻断了过表达COX-2肺腺癌细胞的外泌体介导的CAFs活化。
3、exo-miR-1290通过靶向抑制CUL3表达，上调Nrf2蛋白表达，发挥其转录调控作用，从而促进CAFs活化
这项研究表明，Nrf2是调控CAFs活化的重要转录因子，可直接结合于CAFs活化标志蛋白FAP-1、FN1的启动子序列，促进其转录。正常细胞中KEAP-CUL3复合物调控Nrf2泛素化水平，并降解Nrf2。而该研究发现exo-miR-1290作用于成纤维细胞，靶向抑制CUL3蛋白表达，从而抑制Nrf2泛素化降解、上调Nrf2蛋白表达，并进而促进FAP-1、FN1的转录及CAFs的活化。
4、肺腺癌细胞COX-2通过exo-miR-1290-CUL3-Nrf2途径促进CAFs活化，从而促进肿瘤生长、侵袭与EMT发生。
动物实验证实，成纤维细胞过表达CUL3将抑制肺腺癌生长、侵袭与EMT等现象，过表达COX-2的肺腺癌细胞外泌体可促进肿瘤生长、侵袭与EMT等现象，但无法阻断成纤维细胞过表达CUL3对肺腺癌生长、侵袭与EMT等现象的抑制作用。
综上所述，这项研究提出了肺腺癌细胞通过外泌体活化CAFs、调控肿瘤微环境的新机制，靶向exo-miR-1290-CUL3-Nrf2途径可能为临床针对肿瘤微环境治疗肺腺癌提供新的思路。
参考文献：
Exo-miR-1290-induced by COX-2 overexpression promotes cancer-associated fibroblasts activation and tumor progression by CUL3-Nrf2 pathway in lung adenocarcinoma, Cell Commun Signal. 2023 Sep 18;21(1):242. doi: 10.1186/s12964-023-01268-0.
外泌体资讯网 Cell Commun Signal｜南京医科大学潘金顺/张志远课题组：肺腺癌相关成纤维细胞活化调控新机制
