口服递送蛋白质治疗相关疾病一直是科学难题，近日，天津大学化工学院张育淼团队于Small在线发表了题为“Orally-Delivered, Cytokine-Engineered Extracellular Vesicles for Targeted Treatment of Inflammatory Bowel Disease”的研究论文（2023 Sep 20;e2304023），报道了一种口服递送蛋白质的策略。
克罗恩病（Crohn's disease）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）统称为炎症性肠病（IBD），是一系列慢性、复发性的炎症性疾病，给全球医疗保健带来沉重负担，影响着全球数百万人。传统治疗 IBD的药物往往不能充分控制 IBD 症状，并且对免疫系统的非特异性影响以及副作用限制了它们在临床上的广泛应用。基于蛋白质的疗法因其生物选择性高而成为潜在的治疗方法。其中，IL-10 是一种强大的免疫调节细胞因子，具有很强的抗炎、抗氧化和组织再生特性。然而，IL-10的血清半衰期较短，在血液循环中稳定性差，并且可能会激活白细胞，导致全身注射 IL-10 后对患者造成副作用并影响疗效。此外，口服给药途径因患者依从性高而备受青睐，因此口服IL-10治疗IBD的新方法具有广阔的应用前景，但面临诸多挑战，例如如何在肠胃道和患病部位保持蛋白的活性，以及如何在靶细胞附近富集治疗蛋白。因此，需要开发智能的口服蛋白质制剂来有效保护和递送蛋白质药物，使其能够在胃肠道内保持稳定性并且靶向特定细胞。
细胞外囊泡(EVs)，包括外泌体和微囊泡，可将不同类型的功能分子，包括核酸和蛋白质，运输到远端或附近的细胞，以介导细胞间的通信。由于能够携带和转移生物活性分子，EVs被认为是一种传递药物的多功能载体。与现有的输送系统相比，EVs是一种非免疫原性和自然来源的纳米囊泡，允许它们逃避吞噬，保护其运载药物免受酶和酸性降解，从而延长治疗药物的半衰期。
同时，前期的报道证明壳聚糖/海藻酸钠水凝胶可以起到胃肠道保护的作用，同时其也是一种优秀的结肠定位给药系统。当水凝胶中海藻酸盐和壳聚糖比例为 7/3 (wt/wt)，该水凝胶会在炎症状态结肠部位处崩解，从而在结肠病变部位释放治疗材料以产生更好的治疗效果。
图1：口服Gal-IL10-EVs(C/A)治疗IBD的效果示意图
鉴于此，该团队开发出了一种用于口服靶向治疗 IBD 的蛋白递送纳米平台（称之为Gal-IL10-EVs（C/A））。用基因工程的方法设计含有IL-10基因的质粒并转染细菌，使其分泌含有IL-10蛋白的EVs，并用具有靶向巨噬细胞功能的半乳糖修饰EVs，用壳聚糖/海藻酸盐水凝胶包覆。Gal-IL10-EVs（C/A）涂层可在结肠患病处塌陷并释放Gal-IL10-EVs。半乳糖和细胞外囊泡的存在使 IL-10 可以通过半乳糖受体靶向炎症巨噬细胞。体外研究表明，Gal-IL10-EVs具有强大的抗氧化和抗炎特性（图2）。
图2：Gal-IL10-EVs体外抗炎特性
体内研究结果表明，Gal-IL10-EVs（C/A）可减轻体重减轻、结肠长度缩短、结肠组织受损和促炎因子分泌增加等IBD 症状（图3）。
图3：口服Gal-IL10-EVs（C/A）对IBD的体内治疗效果
综上所述，Gal-IL10-EVs（C/A）是一种新型的治疗 IBD 的口服蛋白递送系统，该方法可应用于其他口服蛋白质递送系统。天津大学化工学院的张育淼教授为该论文的通讯作者，硕士生刘金刚为论文的第一作者。该研究受到了国家自然科学基金、国家重点研发项目和国家海外高层次人才计划等项目资助。实验室常年招收各层次科研人员，欢迎青年才俊加入！详情参见实验室网址：yumiaozhanglab.com
参考文献：Orally-Delivered, Cytokine-Engineered Extracellular Vesicles for Targeted Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Small.2023 Sep 20; e2304023. doi: 10.1002/smll.202304023.
