精神分裂症是一种严重的精神障碍，对个人健康产生深远影响，并给社会带来巨大的健康负担。其诊断通常依赖于临床医生对患者症状的主观评估。然而，由于其症状与其他精神障碍（例如双相障碍和重度抑郁障碍）有重叠，因此误诊的风险较高。此外，患者的主观感受和表达容易影响临床医生的评估。根据流行病学研究，精神分裂症在临床实践中的误诊率高达近25%，甚至更高。与此同时，患者对抗精神病药物的反应存在很大差异。这些临床挑战导致了精神分裂症的治疗延迟或用药不当。因此，迫切需要可靠且客观的生物标志物来指导临床医生进行准确的诊断和用药决策。2023年10月10日，上海交通大学医学院附属精神卫生中心崔东红研究员及其团队成员薛婷副研究员，在神经科学著名期刊Brain 上发表了题为“Extracellular Vesicle Biomarkers for Complement Dysfunction in Schizophrenia” 的研究成果(2023 Oct 10:awad341)。该研究利用细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）蛋白质组和基于XGBoost的机器学习，开发了用于精神分裂症诊断和药物疗效预测的EVs标志物，并建立了个性化诊断和预测评分系统。该研究基于343名参与者的血浆和血浆EVs，包括慢性及首发精神分裂症患者、双相障碍患者、重度抑郁症患者以及年龄和性别匹配的健康对照。该研究的创新方法揭示了不同疾病状态下的EVs源的补体蛋白变化。结果表明，基于EVs补体蛋白的标志物优于其对应的血浆标志物，不仅能准确区分精神分裂症患者和健康人，曲线下面积（AUC）为0.895，而且该组EVs补体蛋白标志物还能有效将精神分裂症与双相障碍和重度抑郁症区分开，AUCs分别为0.966和0.893。同时，基于EVs标志物开发的个性化评分系统为精神分裂症患者提供了个性化诊断和药物疗效预测手段。
在这项研究中，研究者利用超速离心法提取了所有参与者血浆来源的EVs并确认了其较纯的质量。研究者发现，相比健康对照，精神分裂症患者的血浆EVs数量显著增多且EVs数量与病程显著相关，提示血浆EVs与疾病的相关性。研究者利用蛋白组学技术比较了精神分裂症患者和健康对照组EVs蛋白谱的变化，通过一系列生物信息学分析，最终聚焦在与补体系统相关的一组EVs蛋白上。研究人员发现，相较健康对照，该组EVs源补体蛋白在精神分裂症患者中表达均显著升高，且与病程显著相关。值得注意的是，这组EVs源补体蛋白与3种脑源性蛋白的表达量显著相关，且这种相关性仅在SZ患者中存在。先前的研究也已报道了这3种脑源性蛋白在中枢神经系统发育中的意义。综上，研究者认为这些EVs补体蛋白可能协同参与调节中枢神经系统的发育，并在SZ的进展中发挥关键作用。研究人员进一步在另一组精神分裂症和健康对照样本中验证了这组EVs源补体蛋白，验证结果与蛋白组学发现一致。值得注意的是，患者EVs中的补体系统较健康对照显著激活。研究者还发现，相比血浆补体蛋白，EVs源的补体蛋白表达的稳定性在多队列间表现出更好的一致性，提示其在精神分裂症生物标志物的开发上优于血浆。接着，基于上述锁定的EVs源补体蛋白，研究者采用基于XGBoost的机器学习建立并优化了精神分裂症分类模型。研究者发现，在用于区分精神分裂症和健康对照时，优化的EVs标记物组合显示出最高的AUC（0.895），准确率为83.5%，敏感性为85.3%，特异性为82.0%。该组标记物在区分慢性和首发精神分裂症患者上表现也同样出色，AUC为0.881，准确率为82.2%，敏感性为85.4%，特异性为78.7%。鉴于精神分裂症误诊为双相障碍和重度抑郁症的比率较高，研究者测试了该组EVs补体蛋白标记物能否区分这些疾病。结果发现，该标记物在区分精神分裂症和双相障碍间达到0.966的AUC、91.0%的准确度、91.1%的灵敏度和91.2%的特异性。当区分精神分裂症和重度抑郁症时，AUC为0.893，准确率为84.0%，敏感性为80.5%，特异性为86.9%（图1）。图1. EVs源的补体蛋白区分首发、慢性精神分裂症、双相障碍、重度抑郁及健康对照个性化评估工具在临床实践中具有重要意义。研究者进一步利用XGBoost算法构建了基于EVs补体蛋白的个性化打分系统（PDS），用于个体化诊断精神分裂症（图2）。研究发现，该PDS系统对精神分裂症诊断具有高敏感性和特异性。为了确定PDS是否与精神分裂症患者的抗精神病药物反应相关，研究者招募了一个随访队列。研究发现，与无应答者相比，药物应答者的基线PDS显著高于无应答者。重要的是，基线PDS与PANSS总分以及阳性、阴性和一般心理分量表的降低百分比显著相关。综上，基于横断面数据开发的PDS与纵向队列中的个体治疗反应显著相关，证明了其在水平上的疗效预测能力。图2. 个体化打分系统对精神分裂症的个体化诊断及药物预后总之，通过细胞外囊泡（EVs）蛋白质组分析和机器学习的结合，研究者证明了EVs生物标志物在精神分裂症个性化精准诊断和治疗方面作用。研究者提出，EVs补体蛋白在其生物学稳定性和反映大脑病理学方面的潜力超过了血浆中的同类蛋白，成为极具临床转化潜力的精神分裂症诊疗生物标志物。上海交通大学医学院附属精神卫生中心副研究员薛婷为第一作者及共同通讯作者，崔东红研究员为本文通讯作者。该项研究得到国家重点研发计划精准医学项目、国家自然科学基金等资助。Extracellular vesicle biomarkers for complement dysfunction in schizophrenia, Brain. 2023 Oct 10:awad341. doi: 10.1093/brain/awad341.外泌体资讯网 Brain | 上海交通大学崔东红团队发表最新研究成果：基于细胞外囊泡补体蛋白的精神分裂症精准诊疗生物标记物
