近日，Nature Reviews Endocrinology杂志上发表一篇综述，报道了2型糖尿病发生和进展过程中的器官间串扰，其中包括外泌体参与的串扰。
2型糖尿病（T2DM）的特征是组织特异性胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍，这是由不同组织内的局部异常和组织相互作用的系统失调所导致的。主要的局部机制包括代谢（脂质）信号、氧化应激下的改变线粒体代谢、内质网应激和局部炎症。虽然内分泌失调在T2DM发病机制中的作用已经得到确认，但其他形式的器官相互作用值得更深入的研究，以更好地理解从正常血糖水平到高血糖水平的多因素转变。本文综述了某些组织特异性信使系统（如代谢物、肽和蛋白质以及微小RNA），它们的分泌模式以及可能的替代运输机制，如细胞外囊泡（外泌体）对T2DM发展及其并发症期间远程器官的影响。从脂肪组织作为与T2DM病理生理学相关的主要器官开始，讨论扩展到其他关键组织，如骨骼肌、肝脏、内分泌胰腺和肠道。随后，本文还探讨了这些生物标志物及其相关多组学衍生的多标记panel在预测T2DM风险和进展、新型糖尿病亚型和/或内型以及T2DM相关并发症方面的潜力。
要点：
- 脂肪组织、肝脏、骨骼肌、胰腺和肠道之间的交流在胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的发病机制中起着关键作用，这两者都是2型糖尿病（T2DM）的特征。
- 在代谢介质中，生物活性脂质如二酰甘油和神经酰胺是胰岛素信号传导的最佳抑制剂，但脂肪酸如棕榈酸和肉豆蔻酸也通过翻译后的蛋白质修饰对代谢产生影响。
- 目前T2DM发病机制的概念认为，脂肪组织功能障碍引起胰岛素抵抗和异位脂质储存，但也通过长期过度暴露于脂肪酸和葡萄糖而导致胰岛β细胞功能障碍。
- 基于先前确定的交流介质的多组学研究提出了多标记特征，这些标记特征未来可能有助于改善T2DM及其亚型的风险和进展预测以及并发症风险。
- 已经确定了已知和新生物标志物与T2DM及其并发症风险之间的因果关系，但也在批判性地修订了几个交流介质的先前接受角色，强调了反向因果关系的概念。
- 当前的研究还关注交流介质在理解糖尿病前期和糖尿病及其亚型中的相关性以及亚型特异性差异在糖尿病相关并发症中的作用，为未来精准糖尿病学铺平道路。
2型糖尿病发病机制中代谢物介导的串扰机制
2型糖尿病发病机制中细胞因子介导的串扰机制
源自脂肪组织和骨骼肌的介质在器官间串扰中的作用
源自肝脏、肠和胰腺的介质在器官间串扰中的作用
外泌体相关内容：
脂肪激素、miRNA和外泌体
脂肪组织产生的脂肪激素（棕榈酸、PAHSA、diHOME和12-HEPE）可以特异性地促进与远处组织的相互作用，但它们对人类胰岛素抵抗和T2DM的相关性需要进一步研究。此外，脂肪组织通过其他方式调节系统通讯，例如miRNA和外泌体。几种循环miRNA与体内脂肪组织的质量和分布有关：miR-193a-5p可能调节胰高血糖素介导的葡萄糖代谢，并与鹿特丹研究中T2DM和NAFLD的风险增加有关，而miRNA-99b可能通过调节肝FGF21表达而促进脂肪-肝脏相互作用。
线粒体转移是另一种令人兴奋的器官间通信策略，可能为2型糖尿病和非酒精性脂肪肝的治疗提供治疗机会。小鼠研究表明，来自膳食摄入的长链脂肪酸可以损害巨噬细胞摄取脂肪细胞中线粒体的能力。这种损伤导致线粒体释放到循环中，在远端器官中摄取后可以支持代谢适应。这种机制可以支持心脏对营养应激的保护性抗氧化反应，但其在人类病理生理学中的相关性需要进一步研究。压力下的小鼠脂肪细胞可以释放包含氧化损伤线粒体的外泌体，这些外泌体被心肌细胞摄取，在那里触发氧化应激并防止缺血再灌注损伤，表明“器官间线粒体适应”。值得注意的是，从人类脂肪细胞分离出的外泌体也被报道含有大量蛋白质，称为外泌脂肪因子，通过生物信息学分析被分配到信号通路和膜介导过程。
参考文献：
Xourafa G, Korbmacher M, Roden M. Inter-organ crosstalk during development and progression of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2023 Oct 16. doi: 10.1038/s41574-023-00898-1. PMID: 37845351.
