卵巢癌是一种常见女性生殖系统恶性肿瘤。多西紫杉醇（DTX）是一种用于治疗卵巢癌症的一线化疗药物，但单一的常规治疗并不能有效改善患者的总体生存结果，并且可能诱发全身毒性。为了寻求更有效的卵巢癌治疗方法，科学家们开展了基因治疗的研究，试图通过修复肿瘤细胞中异常表达的基因来抑制肿瘤的生长和转移，从而达到逆转癌变、提高化疗敏感性的目的。N6-甲基腺苷（m6A）修饰在基因转录过程中发挥着重要的调控作用，影响肿瘤进展和耐药，另外靶向m6A调控因子的肿瘤基因治疗还可以有效提高化疗抑瘤效果。然而，核酸药物在体内存在许多困难，例如稳定性低、易发生脱靶作用和引起免疫排斥等。为了解决这些问题，需要寻找合适的药物载体，将核酸药物精确地送达肿瘤细胞，同时减少不良反应和毒副作用。因此，这对于提高肿瘤基因治疗的安全性和有效性具有重要的意义。
近日，国家纳米科学中心杨延莲/朱凌/王琛开发了一种间充质干细胞来源小细胞外囊泡（MsEV）纳米药物递送系统（MsEV-siYTHDF1-DTX），该系统同时封装了靶向m6A阅读蛋白（YTHDF1）的siRNA和化疗药物DTX，用于实现针对表观遗传调控的基因治疗和化疗联合治疗。相关研究成果以“Dual-functional extracellular vesicles enable synergistic treatment via m6A reader YTHDF1-targeting epigenetic regulation and chemotherapy”为题发表于Nano Research上（doi.org/10.1007/s12274-023-6105-0）。
该纳米药物系统具有提高细胞摄取、防止核酸降解和药物缓释等作用。MsEV-siYTHDF1-DTX成功地抑制了YTHDF1，并且在DTX的参与下，在体外和体内抑制肿瘤进展方面表现出优异的性能。该双功能纳米药物递送系统显著提高了siRNA的肿瘤靶向性，能够实现内体/溶酶体逃逸；siRNA通过降低YTHDF1蛋白的表达，以m6A依赖的方式对真核翻译起始因子（EIF3C）的蛋白翻译实现了有效抑制，从而有效减缓了卵巢癌的进展。MsEV-siYTHDF1-DTX结合基因治疗与化疗，有效地抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，实现了通过多种途径抑制肿瘤的生长和扩散。
在课题组前期的工作中，构建了基于细胞外囊泡的工程化纳米药物递送体系，靶向和调控m6A表观遗传调控因子可以实现胃癌的治疗。工程化修饰后的细胞外囊泡可靶向递送敲降YTHDF1表达的siRNA，并以m6A依赖的方式抑制Wnt通路受体卷曲蛋白FZD7的翻译，导致Wnt/β-catenin通路失活，进而抑制胃癌细胞的增殖和发生进展[You Q, et al. m6A reader YTHDF1-targeting engineered small extracellular vesicles for gastric cancer therapy via epigenetic and immune regulation[J]. Advanced Materials, 2023, 35(8).]。在本研究中，我们继续探究卵巢癌中靶向表观遗传调控与化疗协同增效的作用。MsEV-siYTHDF1-DTX可以同时作用于肿瘤细胞的多个靶点，发挥多重作用，从而增强治疗效果，并减少对单一治疗的依赖，提高化疗药物的敏感性。MsEV-siYTHDF1-DTX可通过下调与细胞基质粘附、细胞生长和微管相关的基因表达，同时上调与凋亡和免疫反应相关的基因表达，从而在肿瘤的治疗中发挥重要作用。
图1. MsEV-siYTHDF1-DTX联合治疗卵巢癌示意图
（a）MsEV-siYTHDF1-DTX的制备。siYTHDF1和DTX通过电穿孔共同装载到间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡中。（b）MsEV-siYTHDF1-DTX联合治疗卵巢癌的作用机制。（b）MsEV-siYTHDF1-DTX联合治疗卵巢癌症的机制。MsEV-siYTHDF1-DTX通过以m6A依赖的方式抑制YTHDF1、靶向和改变EIF3C的翻译，结合微管作用的多西紫杉醇的抗肿瘤作用，抑制卵巢癌进展。
国家纳米科学中心杜蓉博士为第一作者。国家纳米科学中心杨延莲研究员、朱凌研究员、王琛研究员为共同通讯作者。
参考文献：
Dual-functional extracellular vesicles enable synergistic treatment via m6A reader YTHDF1-targeting epigenetic regulation and chemotherapy, Nano Research, doi.org/10.1007/s12274-023-6105-0
论文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s12274-023-6105-0
外泌体资讯网 Nano Research 国家纳米科学中心杨延莲/朱凌/王琛：细胞外囊泡靶向调控YTHDF1实现卵巢癌表观遗传调控和协同治疗
