帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常为典型临床症状的第二大神经退行性疾病。PD的神经病理学特征是黑质致密部多巴胺能神经元丢失和胞浆内路易小体形成。目前PD的确切病因及发病机制尚未完全阐明，其治疗策略主要以左旋多巴缓解临床症状为主，但这些方法又存在一系列的副作用，而且难以延缓疾病进展。因此，加强PD病因学研究、发现新的治疗靶标和研制新的治疗药物，具有重大的科学价值和社会意义。
近日，南方医科大学南方医院瞿少刚教授团队在J Transl Med最新发表了题为“miR-100a-5p-enriched exosomes derived from mesenchymal stem cells enhance the anti-oxidant effect in a Parkinson’s disease model via regulation of Nox4/ROS/Nrf2 signaling”的研究论文（2023 Oct 24;21(1):747），提示富含miR-100-5p的间充质干细胞外泌体（T-MSCs-Exo）有望成为治疗PD的潜在生物制剂，对PD的神经保护研究作出了独特而新颖的探索。
在这项研究中，研究人员使用珠海横琴爱姆斯坦生物科技有限公司制备的从胚胎干细胞，经过滋养层阶段获得的特殊间充质样干细胞（T-MSCs）显示出多能间充质干细胞的特征。T-MSCs可改善PD小鼠的运动行为障碍，减轻PD小鼠α-syn聚集和修复受损DA神经元。同时T-MSCs分泌的外泌体（T-MSCs-Exo）经纯化和鉴定后，能够穿过血脑屏障以胞吞方式被DA神经元摄取，同样显示出对PD的保护效应。
T-MSCs通过Keap1-Nrf2-SOD通路参与上调抗氧化酶SOD-1、SOD-2的表达，降低细胞内ROS的水平，增加核内Nrf2的表达，提高PD小鼠脑内还原型谷胱甘肽的浓度，抑制氧化应激损伤效应。T-MSCs分泌的T-MSCs-Exo同样具有上调抗氧化应激作用。miRNA测序发现miR-100-5p是T-MSCs-Exo中含量丰富的miRNA，并进一步证明了miR-100-5p对PD细胞模型的保护作用。研究发现miR-100-5p靶向NOX4的3'非翻译区（UTR），导致NOX4表达下调，并通过Keap1-Nrf2-SOD通路降低细胞内ROS的水平，增强抗氧化应激作用从而抑制DA神经元变性。
总之，尽管T-MSCs具有显著的优势，但必须承认动物和体外模型的局限性，以及缺乏对长期安全性和有效性的深入研究。为了克服这些局限性，未来的研究工作应侧重于在更多的转化模型中验证其保护作用及安全性，并力争开展相关临床试验。
T-MSCs-Exo对帕金森病神经保护作用的机制示意图
南方医科大学南方医院何松哲博士为第一作者，南方医科大学南方医院瞿少刚教授为通讯作者。
参考文献：
miR-100a-5p-enriched exosomes derived from mesenchymal stem cells enhance the anti-oxidant effect in a Parkinson's disease model via regulation of Nox4/ROS/Nrf2 signaling. J Transl Med. 2023;21(1):747. doi:10.1186/s12967-023-04638-x
原文链接：
https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-023-04638-x
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