眼部病理性新生血管是多种眼病的共同病理表征，包括糖尿病视网膜病变和湿性年龄相关性黄斑变性等，新生血管继发的视网膜水肿、出血、青光眼可导致严重的视力损害，现有的治疗方式存在效果欠佳、不应答、并发症等问题，需寻求新的或补充的有效治疗方法和靶点。眼部新生血管通常起源于视网膜、脉络膜、虹膜，很少生长在晶状体上或晶状体内，这种临床现象提示晶体内存在抗新生血管的成分。近年来，外泌体（exosome）作为细胞间信号传递的媒介，在视网膜疾病的病理机制和治疗中起着重要作用，这促使南京医科大学第一附属医院眼科团队提出设想：晶状体上皮细胞（lens epithelial cell, LEC）来源的外泌体（Lec-exo）可能有抑制病理性新生血管的效应。近日，南京医科大学第一附属医院眼科团队在美国实验生物学会联合会会刊FASEB J上发表题为“Lens epithelial cell-derived exosome inhibits angiogenesis in ocular pathological neovascularization through its delivery of miR-146a-5p”的研究论文(2023 Oct;37(10):e23192)，探讨了晶体来源外泌体的抗新生血管效应。南京医科大学第一附属医院眼科潘婷和吴燕为第一作者，刘庆淮教授和胡仔仲教授为共同通讯作者。
首先，课题组收集了晶状体上皮细胞上清，超速离心法分离其外泌体（Lec-exo），并分别在体内氧诱导的视网膜病变（oxygen induced retinopathy，OIR）小鼠模型及激光诱导的脉络膜新生血管（laser-induced choroidal neovascular, CNV）小鼠模型上验证了Lec-exo对眼底异常新生血管的抑制效应，并且在体外实验中验证了Lec-exo对血管内皮细胞的增殖、迁移、成管移植效应（图1）。
图1. Lec-exo在抑制小鼠OIR和CNV新生血管的生长接着，该课题组通过高通量测序技术探索了Lec-exo中抑制新生血管形成的关键miRNA（用Müller-exo作为对照，miRNA被报道为外泌体中最多的RNA种类），并经RT-qPCR验证，发现miR-146a-5p在Lec-exo中显著上调。敲低Lec-exo中的miR-146a-5p的表达可以部分降低Lec-exo对异常新生血管的抑制效应。机制上，miR-146a-5p可以与促血管因子NRAS的mRNA结合，调节下游AKT/ERK通路，最终抑制异常新生血管的形成。
图2. Lec-exo传递的miR-146a-5p具有抑制内皮细胞增殖、迁移、成管能力的效应，但敲低后，其抑制新生血管效应被减弱
图3. miR-146a-5p可以与NRAS的mRNA结合，调节下游AKT/ERK通路
Lens epithelial cell-derived exosome inhibits angiogenesis in ocular pathological neovascularization through its delivery of miR-146a-5p. FASEB J. 2023 Oct;37(10):e23192.外泌体资讯网 FASEB J 丨 南京医科大学第一附属医院：晶体来源的外泌体抗新生血管效应
