低氧性肺动脉高压 (Hypoxic pulmonary hypertension, HPH) 是一种进行性发展、致命性的疾病，病理上主要表现为肺血管周围炎症、肺血管重构、甚至闭塞。间充质干细胞来源的外泌体 (Mesenchymal Stem Cell derived exosome, MSC-exo) 作为细胞间通讯载体，可以携带MSC分泌的细胞因子，发挥类似MSC的生物功能。因此，MSC-exo干预是一种很有前景的治疗策略。近期，南京医科大学附属苏州市立医院呼吸与危重症医学科钱进先教授团队在Biochemical Pharmacology 杂志上发表题目为“Exosomes derived from mesenchymal stromal cells exert a therapeutic effect on hypoxia-induced pulmonary hypertension by modulating the YAP1/SPP1 signaling pathway”的研究论文(2023 Oct 31:168:115816)。该研究结果证实了MSC-exo对HPH的治疗作用，并发现YAP1/SPP1信号通路通过调控PASMC的增殖和迁移参与了HPH肺血管重构发展，MSC-exo可通过抑制该通路从而逆转低氧性肺动脉高压的进展。
首先，该研究通过建立大鼠低氧性肺动脉高压动物模型，探讨了MSC-exo对HPH的治疗作用和机制。研究结果显示，MSC-exo可通过降低肺动脉压力、逆转肺血管重塑、缓解右心室肥厚等方面来改善HPH。同时，研究发现，低氧诱导PH的发生发展过程中YAP1 (Yes Associated Protein 1) 的mRNA和蛋白水平的表达被明显上调。接着，研究者通过对GSE基因表达综合数据集和ChEA转录因子的靶标数据集进行生信分析进一步发现了SPP1 (Secreted Phosphoprotein 1) 是YAP1的下游靶向蛋白，MSC-exo干预可抑制HPH中YAP1/SPP1的表达，表明MSC-exo可能是通过抑制YAP1/SPP1信号通路来发挥其治疗作用。其次，PASMC的过度增殖和迁移是导致HPH肺血管重构不可缺少的过程，该研究通过PDGFBB刺激诱导建立了PASMC异常增殖和迁移的病理细胞行为。实验结果表明，低氧细胞模型中，YAP1和SPP1的表达升高，而在MSC-exo共培养后，YAP1及SPP1的表达被显著抑制。此外，慢病毒敲除YAP1后逆转了PDGFBB诱导的细胞增殖和迁移，表明YAP1是这一过程中的关键蛋白。同时，免疫共沉淀实验证明SPP1可以与YAP1结合，慢病毒敲除YAP1后SPP1的表达也降低，说明SPP1是YAP1的下游靶蛋白。研究表明，YAP1/SPP1信号通路调控PASMC的增殖和迁移从而参与HPH的肺血管重构发展过程，并且MSC-exo可通过抑制该通路发挥对HPH的治疗作用。综上所述，该研究结果证实了MSC-exo对HPH的治疗作用，并发现YAP1/SPP1信号通路通过调控PASMC的增殖和迁移参与了HPH肺血管重构发展，MSC-exo可通过抑制该通路从而逆转低氧性肺动脉高压的进展。MSC-exo对YAP1/SPP1信号通路的抑制是HPH治疗的一种机制。Exosomes derived from mesenchymal stromal cells exert a therapeutic effect on hypoxia-induced pulmonary hypertension by modulating the YAP1/SPP1 signaling pathway, Biomed Pharmacother. 2023 Oct 31:168:115816. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115816.外泌体资讯网 Biomed Pharmacother|苏州市立医院钱进先: 间充质干细胞外泌体通过调节YAP1/SP1治疗低氧诱导的肺动脉高压
