高毒力肺炎克雷伯菌（hvKp）感染在临床的占比逐年升高，其引起的脓毒症相关急性肺损伤（ALI）给临床带来了日益严重的挑战。越来越多的证据表明，巨噬细胞在肺部的广泛激活介导了脓毒症相关的炎症组织损伤。然而，巨噬细胞广泛激活的原因尚不清楚。
近日，福建医科大学附属协和医院检验科曹颖平团队在中科院一区期刊Cell Mol Biol Lett（IF=8.3）发表了题为“Exosomal miR-155-5p drives widespread macrophage M1 polarization in hypervirulent Klebsiella pneumoniae-induced acute lung injury via the MSK1/p38-MAPK axis”的研究论文(2023 Nov 13;28(1):92)。该研究证实了外泌体miR-155-5p在介导高毒力肺炎克雷伯菌相关急性肺损伤中巨噬细胞广泛激活的作用。即在感染发生时，先行激活的巨噬细胞释放含miR-155-5p的外泌体，这些外泌体被静息巨噬细胞吸收后，其中的miR-155-5p靶向MSK1调低其表达，增加p38 MAPK通路的激活，进而促进静息巨噬细胞的M1极化和炎症因子释放，诱发肺炎症组织损伤。许轶涵硕士研究生为文章的第一作者，曹颖平教授为通讯作者。
大约70%的重度脓毒症患者出现了阴性血培养，这说明脓毒症是由感染期间细菌成分释放而引发。在此研究中，为了避免活菌的侵袭和破坏，研究人员使用灭活的高毒力肺炎克雷伯菌（iHvKp）建立了脓毒症模型，以更好地研究与hvKp感染相关的ALI。
首先，该研究建立了iHvKp诱导的小鼠ALI模型，发现小鼠肺部出现了炎症损伤和巨噬细胞的广泛M1极化。为了研究巨噬细胞外泌体在小鼠ALI形成中的作用，研究人员使用iHvKp激活巨噬细胞，并收集其产生的外泌体（iHvKp-exo）。通过对小鼠的尾静脉注射，研究人员观察到iHvKp-exo同样诱发了小鼠肺部炎症损伤和巨噬细胞M1极化。为了进一步明确外泌体中什么组分造成了这个效应，研究人员检测了外泌体中炎症相关miRNA改变，发现随着iHvKp暴露时间的增加，miR-155-5p在巨噬细胞外泌体中存在时间依赖性升高。说明在遭遇iHvKp刺激时，巨噬细胞选择性增加了外泌体miR-155-5p的分泌。
通过进一步的生信分析和体外实验，研究人员证实了外泌体miR-155-5p通过靶向调低MSK1表达，降低其下游DUSP1蛋白的表达，进而解除对p38MAPK的磷酸化抑制，促进p38 MAPK通路的激活，最终导致巨噬细胞M1极化和炎症因子表达增加。随后，研究人员观察了体内抑制miR-155-5p对小鼠hvKp相关ALI形成的影响，发现在抑制miR-155-5p后，iHvKp和iHvKp-exo造成的肺部炎症组织损伤和巨噬细胞M1极化都存在减轻。
总而言之，该研究证明了在灭活高毒力肺克诱导的脓毒症急性肺损伤中，激活的巨噬细胞外泌体中miR-155-5p出现了时间依赖性升高，在体内，这些外泌体可以激活巨噬细胞并引起组织损伤。此外，该研究还证明了外泌体miR-155-5p通过靶向新靶点MSK1来造成上述效应。综上，该研究的发现可能为临床解决高毒力肺克相关的脓毒症所致急性肺损伤提供新的靶点和理论依据。
参考文献：
Exosomal miR-155-5p drives widespread macrophage M1 polarization in hypervirulent Klebsiella pneumoniae-induced acute lung injury via the MSK1/p38-MAPK axis, Cell Mol Biol Lett. 2023 Nov 13;28(1):92. doi: 10.1186/s11658-023-00505-1.
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