具有腹膜转移和恶性腹水的胃癌预后不佳，而外泌体在癌症进展过程中介导细胞间通信，并促进治疗抗性。来自韩国三星首尔医院的研究人员发现，来自胃癌患者恶性腹水的外泌体在癌症进展中的非常重要，尤其是在MET基因扩增的胃癌类型中，传递MET并促进胃癌转移。研究认为操控外泌体内容物和产生过程可能是对抗胃癌进展的一个有希望的补充策略。相关研究以“Patient-derived exosomes facilitate therapeutic targeting of oncogenic MET in advanced gastric cancer”为题在线发表于11月24日的国际知名综合性学术期刊Science Advances杂志上。
胃癌（GC）是全球第五常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的第三大原因。近40%的转移性GC患者有腹膜转移，而伴有恶性腹水的GC患者的预后特别差，生存期不足6个月。然而，目前对GC转移没有有效的治疗方法，要开发有效的治疗手段，还需要进一步进行分子生物学研究。
MET癌基因与包括GC、肺癌、肝细胞癌等在内的多种癌症有关，因此它成为癌症研究和治疗的重要目标。特别是，MET基因的扩增或突变可能导致该途径的持续激活，有助于GC的癌症发展和进展。值得注意的是，大约5%的GC患者表现出MET基因扩增。这种基因改变可以推动肿瘤的生长、侵袭和转移。
由于MET在癌症进展中的作用，它被探索为潜在的治疗靶点。在个别患者中识别MET的改变，可以实现个性化治疗策略。这些针对MET的治疗可以与其他靶向药物或传统治疗方法如化疗和放疗相结合，提高治疗效果，并克服抗药性机制的可能性。针对MET的抑制剂作为靶向治疗正在开发中，但需要更有效的针对MET的治疗策略。
外泌体是广泛分布于生物体液中的膜包裹的内吞囊泡，它们携带生物活性货物以促进细胞间通讯。外泌体可携带蛋白质、核酸（mRNA、miRNA、lncRNA和DNA）、脂质和代谢产物。外泌体的特定功能高度依赖于它们的来源。已有研究表明，肿瘤来源的外泌体在肿瘤进展中起作用。特别是，越来越多的证据确定了肿瘤来源或与肿瘤相关的外泌体在癌症侵袭、血管生成、肿瘤发生、免疫抑制和转移发展中的生物学和转化重要性。原发肿瘤与远处器官微环境之间通过外泌体的相互作用对于调节转移前微环境至关重要。包括CD97、表皮生长因子受体（EGFR）和MET在内的几种外泌体货物，可能增加转移细胞的增殖并促进转移前表型的形成。
此外，诸如miR-1246、miR-21和miR-520等外泌体miRNA直接刺激肿瘤生长和转移。外泌体衍生的货物可以使远处疾病部位具有治疗抵抗性，类似于细菌物种之间分享的耐药性。外泌体可以被利用并包装抑制性货物作为治疗策略。
在这项研究中，研究人员鉴定了外泌体，并确认肿瘤细胞外泌体是胃癌恶性腹水的一个共有成分。在体外三维自体肿瘤球状微流体系统和微流控芯片中，来自GC患者的恶性腹水中的外泌体刺激了侵袭性和血管生成，而阻断外泌体的分泌抑制了肿瘤进展。
同时研究人员发现，在MET基因出现扩增的GC中，腹水外泌体含有丰富的MET；它们对肿瘤细胞的选择性递送增强了血管生成和侵袭性。外泌体MET的耗竭显著减少了侵袭性；当与MET或VEGFR2抑制剂联合使用时，在患者来源的MET扩增GC模型中诱导了更好的治疗效果。异体含MET外泌体的递送在MET非扩增GC模型中诱导了侵袭和血管生成。与相邻正常组织相比，MET扩增患者组织显示出更高的外泌体浓度。针对外泌体的治疗能减少MET扩增的GC球状细胞团的血管生成和侵袭。该发现表明，外泌体靶向可能增强标准GC治疗方法，并提出了为其他原发性肿瘤类型开发类似方法的可能性。
这一突破性发现不仅为胃癌治疗提供了新的视角，也为其他类型原发性肿瘤的治疗策略的开发提供了可能。外泌体的靶向治疗可能成为未来癌症治疗的一个重要方向，为患者带来新的希望。随着更多关于外泌体的深入研究，我们有望在癌症治疗领域迎来更多的突破。
参考文献：Patient-derived exosomes facilitate therapeutic targeting of oncogenic MET in advanced gastric cancer. Sci Adv. 2023 Nov 24;9(47):eadk1098.
