帕金森病（PD）是最常见的运动障碍，其特征是长时间的前驱期，该前驱期在经典运动症状的临床表现之前几年开始。一些非运动症状，如快速眼动睡眠行为障碍（RBD），嗅觉丧失或自主神经功能障碍可以在前驱期中表现出来，并与转化为PD的风险更高相关。孤立性RBD（iRBD）是α-突触核蛋白病的最强预测因子，超过80％的参与者在12年内转化为PD，Lewy体痴呆（DLB）或多系统萎缩（MSA）。具有GBA1基因杂合突变的参与者是另一组被认为有风险的人群，他们在70岁时发展成PD的风险约为6％至10％，这比iRBD的风险要低得多。识别具有最高转化风险的个体对于在合理的时间范围内评估未来的疾病修饰治疗方案至关重要。由于症状广泛与α-突触核蛋白病理的演变相关，因此，在易于获取的生物样本（例如血液）中准确测量神经元源性α-突触核蛋白可能有助于识别那些可能转化为PD的人。来源于受疾病影响的组织的细胞外囊泡（EV）已成为生物标志物的丰富来源。此外，使用抗L1CAM假定神经元源性循环EV（L1EV）的免疫捕获已应用于多种神经疾病，作为脑病理的代理生物标志物。尽管有大量文献，但L1EV在PD诊断中的确切相关性仍未解决。该研究以多个队列（超过800名参与者）为例，显示从患有PD，PD痴呆（PDD）或神经病理学上确认的DLB的患者中分离的L1EV中α-突触核蛋白升高，并在单个参与者队列中，该队列通过多项睡眠图确认了iRBD，但在其他帕金森综合症中没有。这一发现与L1EV相关的α-突触核蛋白水平在PD患者中较高的观点一致。L1EV相关的α-突触核蛋白测量的最有价值的应用是在预测或区分PD与表型相似的帕金森综合症，包括MSA方面。本研究的目标是确定血清L1EV相关的α-突触核蛋白是否能够识别α-突触核蛋白病前期的参与者，特别是那些有高发生PD风险的参与者，使用跨队列的大量样本建立测定灵敏度和特异性，并调查这种基于血液的测试与多巴胺能神经退行性变（由多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描（DaT SPECT）评估）、病理学（由脑脊液中α-突触核蛋白种子扩增测定（SAA）评估）和表型转化的关系。
本研究的目的是调查神经元源性血清细胞外囊泡中的α-突触核蛋白是否能够识别患有帕金森病（PD）和相关痴呆症风险的个体。这是一项回顾性、横断面的多中心血清样本研究，包括Oxford Discovery, Marburg, Cologne, and Parkinson’s Progression Markers Initiative队列。参与者从2013年7月至2023年8月招募，样本从2022年4月至2023年9月进行分析。派生组（n = 170）包括患有孤立性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）和对照组的参与者。使用两个验证组：第一个（n = 122）包括患有iRBD和对照组的参与者，第二个（n = 263）包括非表型GBA1 N409S基因携带者、患有iRBD或嗅觉障碍的参与者、可用多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描、健康对照组和散发性PD患者。总体研究包括199名iRBD参与者、20名具有可用多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描的嗅觉障碍参与者、146名非表型GBA1N409S基因携带者、21名携带GBA1N409S基因的PD患者、50名散发性PD患者和140名健康对照组。在派生组和验证组1中，包括了多项睡眠图确认的iRBD参与者。在验证组2中，包括了具有可用运动障碍学会研究标准前驱标记和血清样本的高风险参与者。在580名潜在参与者中，由于替代诊断，有4名被排除在外。主要结果和措施：从血清中免疫捕获了L1CAM阳性的细胞外囊泡（L1EV）。使用电化学发光法测量α-突触核蛋白和syntenin-1。使用ROC曲线下面积（AUC）和95％ CI评估生物标志物的性能。使用更新的运动障碍学会研究标准确定了可能的帕金森病前期。多元线性回归模型评估了L1EV α-突触核蛋白与前驱标记之间的关联。
衍生组和验证组中的L1CAM细胞外囊泡(L1EV) α-突触核蛋白水平结果：在包括576名参与者中，平均（SD）年龄为64.30（8.27）岁，394名男性（68.4％），182名女性（31.6％）。血清L1EV α-突触核蛋白的派生阈值将iRBD患者与对照组区分开来（AUC = 0.91；95％ CI，0.86-0.96），并将具有超过80％患有帕金森病前期概率的参与者与具有少于5％概率的参与者区分开来（AUC = 0.80；95％ CI，0.71-0.89）。亚组分析显示，特定的前驱标记组合与L1EV α-突触核蛋白水平升高相关。在所有队列中，L1EV α-突触核蛋白将具有超过80％患有帕金森病前期概率的参与者与当前和历史健康对照人群区分开来（AUC = 0.90；95％ CI，0.87-0.93），无论最初的诊断如何。在具有阳性脑脊液种子扩增测定的高风险参与者中，L1EV α-突触核蛋白升高，并且在80％的病例（n = 40）中超过了确定的阈值，这些病例发生了PD或相关痴呆。结论和意义：应将L1EV α-突触核蛋白与前驱标记相结合，以对那些有高风险患上PD和相关Lewy体疾病的人进行分层。Yan S, Jiang C, Janzen A, Barber TR, Seger A, Sommerauer M, Davis JJ, Marek K, Hu MT, Oertel WH, Tofaris GK. Neuronally Derived Extracellular Vesicle α-Synuclein as a Serum Biomarker for Individuals at Risk of Developing Parkinson Disease. JAMA Neurol. 2023 Dec 4:e234398. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.4398. PMID: 38048087; PMCID: PMC10696516.外泌体资讯网 【JAMA Neurol】神经元EVs的α-突触核蛋白作为帕金森病预测生物标志物|多中心研究超过800名参与者
