脑部疾病主要包括脑肿瘤、神经退行性疾病、脑血管疾病和脑损伤。这些疾病的病理进程主要包括血管过度生成或受损、神经炎症、免疫激活或抑制、神经病理性蛋白沉积等，对人体的健康构成了严重威胁。然而，血脑屏障（BBB）的存在阻碍了药物向大脑的输送，因此药物对脑部疾病的疗效仍然有限。仿生纳米囊泡（BNVs）由于形变能力、特殊受体表达以及可修饰性而具有BBB跨越的功能，因此常作为向大脑输送药物的天然载体。BNVs主要包括来自各种细胞的内源性细胞外囊泡（EVs）和人工纳米囊泡（ANVs）。其中，内源性EVs广泛分布于体液中，主要包括外泌体、微体、凋亡小体等，通常携带各种与疾病相关的信号分子，如蛋白质、RNA和DNA，可作为了解脑部疾病的病因、疾病进展和发病机制的重要工具。ANVs是工程化的细胞囊泡，主要包括纳米囊泡（NVs）、细胞膜囊泡（CMNVs）等，在制备的过程中可以被多肽、适配体等修饰，从而具有脑部靶向和提高药物治疗效率的功能。在BNVs引导的治疗策略中，因其具有免疫调节、致病蛋白清除、炎症调节、神经再生、血管生成调节和脑肠轴调节等功能，而被广泛用于脑肿瘤和脑部炎症疾病的治疗。此外，BNVs与先进纳米检测技术的结合，例如：荧光可视化检测、比色分析、纳米光电传感器分析、表面增强拉曼散射（SERS）、电化学传感器、微核磁共振（µNMR）等，还为脑部疾病的诊疗一体化提供了平台。
近日，国家纳米科学中心杨延莲、朱凌特聘研究员，新加坡国立大学陈小元教授在Adv. Mater发表题为“The Landscape of Biomimetic Nanovesicles in Brain Diseases”的综述文章 (2023 Sep 15:e230658)。
在这项工作中，作者综述了BNVs 的分类、特征及在各种脑部疾病中的病理生理作用，并重点关注了基于纳米技术的 BNVs 在脑部疾病诊疗中的应用，主要包括治疗调节和精准检测。此外，还讨论了BNVs在脑部疾病治疗中目前所面临的困难和挑战，并为未来的临床转化提供了依据。
图1 基于先进纳米技术的BNVs在脑部疾病诊疗中的应用。
脑部疾病的BNVs可以从唾液、尿液、脑脊液、血液等体液中富集，并通过纳米检测技术来反应脑部疾病进程。BNVs具有BBB跨越功能，并可以通过超声、磁、近红外等辅助手段来实现脑部疾病的治疗调节作用（图1）。
图2 BNVs的分类及其主要特点
BNVs主要分为由细胞直接分泌的内源性细胞外囊泡（EVs）和合成的人工纳米囊泡（ANVs）。内源性EVs主要包括外泌体（Exosomes）、微泡（Microvesicles）和凋亡小体（ApoBDs），其具有不同的粒径和内容物，能直接反应细胞和病灶的病理生理状态。人工纳米囊泡主要包括细胞膜囊泡（CMNVs）和纳米囊泡(NVs)，细胞膜囊泡是通过提取细胞的膜结构并挤出形成（不含细胞内容物），而纳米囊泡是直接通过超声并挤出母体细胞而获得（具有母体细胞的各种内容物）
图3 BNVs的血脑屏障跨越功能及其影响因素
BNVs因具有形变能力和各种蛋白适配体而具有BBB跨越的能力，其机制主要包括膜融合、受体介导的胞吞作用、细胞旁路途径等。影响BNVs跨越BBB的因素主要有粒径大小、表面修饰物、形变能力以及细胞来源的不同等 （图3）。
图4 BNVs的富集以及基于先进纳米技术的BNVs用于脑部疾病的检测
脑部疾病的BNVs可以跨越BBB进入体液中，因此可以通过超速离心、抗体或适配体捕获等方式从唾液、脑脊液、尿液、血液中富集。基于BNVs的纳米检测技术可以准确且快速反应脑部疾病进展，其主要包括荧光可视化检测、比色分析、纳米光电传感器分析、表面增强拉曼散射、电化学传感器、微核磁共振等技术 （图4）。
图5 BNVs在脑部疾病治疗中的药物递送途径和辅助治疗手段
BNVs在脑部疾病治疗中的递送途径主要有动静脉注射、口服、脑部原位注射和鼻腔吸入等，其辅助治疗手段主要有超声引导下的BBB开放和药物释放、交变磁场介导的磁热效应和近红外光热疗法（图5）。
图6 BNVs在脑部疾病中的治疗调节作用
BNVs在脑部疾病中的治疗调节作用主要包括免疫调节（肿瘤的免疫增强作用或炎症的免疫抑制作用）、病理性蛋白清除、抗炎、神经再生、血管生成调节（抑制肿瘤血管生成或促进炎后症血管再生）、脑肠轴调节等（图6）。
国家纳米科学中心游青博士（现为新加坡国立大学博士后），重庆医科大学（国家纳米科学中心联合培养）梁芙铭博士为文章的共同第一作者。国家纳米科学中心杨延莲研究员、朱凌特聘研究员、新加坡国立大学陈小元教授为共同通讯作者。
参考文献：
The Landscape of Biomimetic Nanovesicles in Brain Diseases. Adv. Mater. 2023, 15:e2306583.
撰文：梁芙铭
外泌体资讯网 Adv. Mater | 国家纳米科学中心杨延莲、朱凌/新加坡国立大学陈小元：仿生纳米囊泡在脑部疾病中的应用前景
