肥胖与许多并发症有关，包括2型糖尿病、心血管疾病、高血压和非酒精性脂肪肝病。肥胖还会增加癌症、自身免疫和感染的发病率和进展，降低疫苗的响应性。这些不同疾病之间的一个统一概念是，代谢负荷过重时，免疫系统失调，特别是炎症反应。近日，Nat Rev Endocrinol杂志（IF=40.5）发表一篇综述，回顾了肥胖如何引起炎症和自身免疫的新机制，以及如何损害肿瘤免疫监视和对感染的反应。
这些机制包括肥胖相关激素的变化，这些激素调节免疫细胞的代谢和功能，并引发炎症。来自脂肪组织的细胞外囊泡的载体也在肥胖中发生了失调，除了与炎症相关的脂肪酸代谢障碍。此外，肥胖中存在多不饱和脂肪酸衍生的氧化脂质(Oxylipins)的生物合成和水平的不平衡，这些氧化脂质控制与炎症相关的一系列结果，如免疫细胞趋化和细胞因子产生。最后，有必要使用创新的模型系统来研究肥胖如何影响免疫，以考虑人群中肥胖的异质性。
该综述中包含营养调节激素（瘦素、胰岛素、IGF1、GLP1）、细胞外囊泡、氧化脂质等方面内容。该文主要介绍下细胞外囊泡方面的内容。
营养状况可通过细胞外囊泡向免疫细胞传达。细胞外囊泡是从各种细胞中释放的纳米级囊泡，包括脂肪细胞、肝细胞和免疫细胞。这些双层囊泡的大小范围从50到1,000nm不等，可以包含受体、转录因子、蛋白质、脂质、酶和核酸。到达目标细胞后，细胞外囊泡可以通过内吞作用触发受体-配体信号通路或传递其内容。
肥胖、细胞外囊泡和免疫调节。脂肪组织是循环细胞外囊泡的主要来源。与没有肥胖的人相比，肥胖者的血清中通常含有更高水平的细胞外囊泡。这种增加的原因尚不清楚，尽管有人认为，肥胖状态下的脂肪组织可能具有更高的细胞外囊泡产生率和/或肝脏对细胞外囊泡的清除减少。值得注意的是，减重手术或卡路里限制可以减少循环细胞外囊泡的数量，表明脂肪组织质量的降低导致细胞外囊泡的分泌减少。
细胞外囊泡与癌症也有关联。据报道，细胞外囊泡既可以促进肿瘤的生长，也可以抑制肿瘤。包围乳腺癌的脂肪组织（癌相关脂肪细胞，CAAs）来源的细胞外囊泡含有瘦素、血管内皮生长因子和miRNA等因子，这些因子可以促进癌症的扩散。与肥胖相关的脂肪组织增加被认为是导致特定类型的癌症风险增加的原因之一，包括乳腺癌，部分原因是由于CAA来源的囊泡增加。这些CAA来源的细胞外囊泡还会影响肿瘤代谢过程，转移涉及脂肪酸氧化、线粒体呼吸和ATP产生的脂肪酸底物和蛋白质，这些促进肿瘤的细胞外囊泡活动在肥胖存在时得到了增强。
细胞外囊泡与自身免疫疾病。目前对肥胖相关细胞外囊泡在自身免疫疾病中的作用了解甚少。肥胖与几种自身免疫疾病有关，如类风湿性关节炎、炎症性肠病和牛皮癣，但肥胖相关细胞外囊泡如何促进这些疾病尚不清楚。在类风湿性关节炎模型和患者样本中，细胞外囊泡已被报道含有促炎和抗炎介质，包括特定的miRNA。
细胞外囊泡及其对免疫功能的影响。多种细胞可以产生细胞外囊泡，包括脂肪细胞、免疫细胞和癌细胞。根据它们的载荷，这些细胞外囊泡对靶细胞有不同的影响。携带不同载荷的细胞外囊泡可以影响各种过程，如T细胞IL-2分泌、胰岛素抵抗、癌细胞氧化代谢和免疫细胞群体的极化。
肥胖相关免疫功能障碍的潜在机制。在肥胖中，脂肪组织的扩张导致了瘦素和胰岛素的分泌增加，以及携带免疫调节载荷的脂肪细胞来源的细胞外囊泡。此外，肥胖会导致n-6多不饱和脂肪酸（PUFA）衍生的氧化脂质的合成转向。这些肥胖驱动的变化导致炎症反应和自身免疫的增加，以及对病原体的保护性免疫和未受控制的肿瘤生长的降低。
肥胖通过多种重叠的机制影响免疫系统的各个方面，从而影响对感染、葡萄糖稳态、自身免疫和肿瘤监测的反应。响应增加的脂肪含量的关键新机制包括激素变化，这些变化对免疫代谢和炎症具有直接影响，以及控制免疫激活和抑制以及全身代谢的细胞外囊泡的丰度和组成的改变，以及对控制炎症至关重要的氧化脂质的生物合成的损伤。为了推进该领域，仍需要进一步研究这些新兴机制，这些机制会导致肥胖时免疫功能受损。例如，激素信号的下游关键途径是什么，可以针对这些途径来改善肥胖时免疫细胞的代谢和功能？肥胖和/或肥胖引起的炎症对细胞外囊泡的生物合成、释放和功能的影响的机制是什么？此外，氧化PUFA及其母分子控制免疫的细胞靶标和分子机制是什么，它们如何控制肥胖中的炎症和代谢反应？为了回答这些问题，需要进行额外的研究，以考虑肥胖在人群中的高度异质性。
参考文献：
Shaikh SR, Beck MA, Alwarawrah Y, MacIver NJ. Emerging mechanisms of obesity-associated immune dysfunction. Nat Rev Endocrinol. 2023 Dec 21. doi: 10.1038/s41574-023-00932-2. PMID: 38129700.
