血吸虫病是由血吸虫感染引起的人兽共患寄生虫病，主要有日本血吸虫病、曼氏血吸虫病和埃及血吸虫病等，我国流行的主要是日本血吸虫病。日本血吸虫虫卵随血流在肝脏中沉积可形成虫卵肉芽肿导致肝纤维化，严重危害人体健康。日本血吸虫和宿主间存在复杂的相互作用关系，日本血吸虫可分泌多种活性物质抑制宿主免疫系统的杀伤作用，以确保最大限度地生存和保持长期感染。然而，日本血吸虫免疫逃逸的详细机制仍然不清楚。
近日，广州医科大学王立富教授团队在Cell Communication and Signaling杂志发表了题为“Schistosomeegg-derived extracellular vesicles deliver Sja-miR-71a inhibits host macrophage and neutrophil extracellular traps viatargeting Sema4D”的研究成果（2023 Dec 21;21(1):366）。该研究发现日本血吸虫虫卵胞外囊泡高表达的Sja-miR-71a可通过靶向Sema4D抑制宿主的巨噬细胞胞外捕获网（METs）和中性粒细胞胞外捕获网（NETs）形成，进而实现免疫逃逸。广州医科大学博士后廖瑶、中山大学博士生朱梓锋、广州医科大学硕士生刘宇恒为文章的共同第一作者。
巨噬细胞在应对寄生虫感染中发挥着重要作用。在血吸虫感染过程中，血吸虫虫卵周围会迅速形成巨噬细胞密集的上皮样肉芽肿。另一方面，中性粒细胞在消灭入侵的病原体方面起着关键作用。中性粒细胞在补体蛋白和抗体存在的情况下附着在血吸虫表面，从而限制血吸虫运动和发。当血吸虫卵成熟时，虫卵周围的巨噬细胞、中性粒细胞和其他免疫细胞形成肉芽肿。这些肉芽肿通过隔离有毒的虫卵抗原并加速虫卵的死亡，从而来保护宿。然而，对于寄生虫来说，虫卵需要冲破肉芽肿才能从宿主中释放出来，继续种族延续。METs和NETs介导的免疫防御机制在宿主防御病原体中起着至关重要的作用。该团队通过体外实验发现日本血吸虫虫卵胞外囊泡高丰度携带Sja-miR-71a可显著抑制METs和NETs形成。给感染小鼠注射Sja-miR-71a过表达腺相关病毒后，肝脏METs和NETs显著减少，证实日本血吸虫虫卵胞外囊泡可通过递送Sja-miR-71a进而抑制ETs的产生。
进一步，这项研究发现Sja-miR-71a可直接靶向Sema4D。敲除小鼠Sema4D后，PMA诱导的METs和NETs较WT鼠显著减少。机制上，Sja-miR-71a通过靶向下调Sema4D，进而上调IL-10，抑制宿主METs和NETs形成。此外，该研究发现敲除Sema4D后PPAR信号通路显著上调，通过实验进一步证实日本血吸虫虫卵胞外囊泡中的Sja-miR-71a通过Sema4D/ PPAR-γ/ IL-10轴抑制宿主METs和NETs的形成。
该研究阐明了日本血吸虫通过分泌胞外囊泡递送miRNA实现跨物种调控，减少METs和NETs等宿主免疫应答的杀伤作用。为进一步阐明日本血吸虫与宿主相互作用的调控机制提供新思路。同时，为日本吸血虫病的分子诊断及药物研发提供新的理论依据。Schistosome egg-derived extracellular vesicles deliver Sja-miR-71a inhibits host macrophage and neutrophil extracellular traps via targeting Sema4D, Cell Commun Signal. 2023 Dec 21;21(1):366. doi: 10.1186/s12964-023-01395-8.外泌体资讯网 Cell Commun Signal｜广州医科大学王立富：日本血吸虫虫卵细胞外囊泡抑制宿主的METs和NETs形成实现免疫逃逸
