脂肪细胞是机体重要的能量储存单位，同时也是调节全身代谢的关键内分泌来源。近年来，研究发现脂肪细胞在脂肪形成后并不保持在终末分化的静态阶段。相反，成熟的脂肪细胞表现出高度的可塑性，可以恢复到多能祖细胞样状态，该过程被称为脂肪细胞去分化，并已有多篇研究报道在体外和体内均广泛观察到脂肪细胞去分化过程。因此了解脂肪细胞分化/去分化平衡是有效预防/治疗肥胖及相关疾病的关键，然而脂肪细胞去分化过程的分子机制尚未清晰。
近日， stem cell research and therapy杂志上发表了一篇题为“Hypertonicity induces mitochondrial extracellular vesicles (MEVs) that activate TNF-α and β-catenin signaling to promote adipocyte dedifferentiation”的研究论文(2023 Dec 20;14(1):333)，报道了高渗透压诱导产生的线粒体细胞外囊泡（MEVs）通过激活TNF-α和β-catenin信号通路促进脂肪细胞去分化。
脂肪细胞去分化最初是在成熟脂肪细胞进行“天花板培养”过程中被发现。成熟脂肪细胞在培养过程中出现脂滴的丧失和前体样细胞的出现，即去分化脂肪细胞（DFAT细胞）。最近，微环境中的物理变化，包括基质增强、压缩力增加和渗透压升高，都被证明会影响细胞命运和脂肪细胞去分化。高渗透压处理脂肪细胞已被证明能诱导脂肪细胞去分化。从机制上看，在脂肪细胞高渗透压重编程过程中观察到了抗脂肪生成的Wnt/β-catenin信号通路的激活。然而，高渗度如何激活Wnt/β-catenin信号通路并驱动去分化仍然不清楚。
基于此，香港城市大学张亮团队揭示了高渗压诱导的脂肪细胞重编程的机制。该团队创建了一个强大的细胞模型，通过高渗透压可以有效诱导3T3-L1和脂肪血管基质（SVF）来源的脂肪细胞去分化。此外，该研究通过蛋白质组学分析发现在高渗透压诱导的去分化过程中脂肪细胞会释放细胞外囊泡（EV）排出线粒体，从而在应激反应期间增强TNF-α细胞因子的分泌。重要的是，高渗透压诱导的EVs和TNF-α对于激活驱动脂肪细胞去分化的Wnt/β-catenin信号通路至关重要。该研究定义了一个新的线粒体-TNF-α轴，这个轴在高渗透调节Wnt/β-catenin信号通路和脂肪细胞去分化中起着重要作用。同时，该研究证明使用BML-284直接激活Wnt/β-catenin信号通路能够有效诱导脂肪细胞去分化，同时避免了高渗透处理引起的细胞凋亡作用。因此，该研究为全面了解脂肪细胞重塑规律提供了机制基础。
参考文献：
Hypertonicity induces mitochondrial extracellular vesicles (MEVs) that activate TNF-α and β-catenin signaling to promote adipocyte dedifferentiation, Stem Cell Res Ther. 2023 Dec 20;14(1):333. doi: 10.1186/s13287-023-03558-3.
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