小胶质母细胞瘤是一种致命的脑瘤，目前尚无治愈方法。小胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）导致了肿瘤异质性，使得开发有效治疗方法变得具有挑战性。已经证明，小胶质母细胞瘤细胞通过释放细胞外囊泡（EVs）来影响其周围环境。来自德国癌症研究中心的研究人员发现，GSC源的sEVs携带对GSC细胞代谢、可塑性、侵袭性和异质性生物学上关键的蛋白质、代谢物和脂肪酸，并且不同GSC亚型来源的EVs存在这些内容物的丰度差异，这些特性共同促使胶质母细胞瘤的侵袭性特性。相关综述内容以“Proteomic, Metabolomic, and Fatty Acid Profiling of Small Extracellular Vesicles from Glioblastoma Stem-Like Cells and Their Role in Tumor Heterogeneity”为题在线发表于1月11日的纳米科学领域顶级期刊ACS Nano上。
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的脑和中枢神经系统（CNS）肿瘤，占据原发性恶性脑肿瘤的48.6%、所有原发性脑和CNS肿瘤的14.5%。尽管采用了手术切除、放疗和化疗等积极治疗方法，但胶质母细胞瘤仍然预后不佳，诊断后中位生存期不到15个月。
胶质母细胞瘤是一种极具侵略性的肿瘤，表现出高度的肿瘤内和肿瘤间异质性，这为实施更好的治疗策略带来了重大挑战。基因表达和甲基化谱研究有助于定义预后和亚型特异性标志，从而对高级别胶质瘤（HGGs）进行分类，包括胶质母细胞瘤。Phillips团队曾使用基因表达谱，定义了一个基因签名，将HGGs分成了被命名为前神经元型（PN）、间质型（MES）和增殖型的亚类，PN和MES型分别与良好和不良预后相关。此外，对癌症基因组图谱（TCGA）表达谱数据的后续分析揭示了四种胶质母细胞瘤亚型，分别称为前神经元型（PN）、神经型（NE）、经典型（CL）和间质型（MES）。在区分与非肿瘤细胞相关的胶质母细胞瘤特异性mRNAs后，胶质母细胞瘤亚型被修订为前神经元型（PN）、经典型（CL）和间质型（MES）。此外，Neftel等人利用胶质母细胞瘤标本的单细胞RNA测序和TCGA样本的大量表达分析，阐明了这些恶性细胞的不同细胞状态和可塑性，揭示了胶质母细胞瘤中的高度异质性。
先前的研究揭示了胶质母细胞瘤细胞通过细胞外囊泡具有影响其环境的能力，以促进其生长和侵袭潜力。例如，胶质母细胞瘤细胞通过微囊泡将血管生成蛋白传递给周围内皮细胞，刺激了血管生成和恶性程度的增加。胶质母细胞瘤细胞还被证明通过交换致癌蛋白，如表皮生长因子受体变异III型（EGFRvIII），可以赋予生长优势和增加侵袭性。
新证据表明，肿瘤代谢的改变是胶质母细胞瘤的一个明显特征，而代谢重编程对胶质母细胞瘤细胞的可塑性、异质性和治疗抵抗起着作用。除了癌细胞对有氧糖酵解的依赖性外，最近的研究还表明脂肪酸代谢在肿瘤发生中也发挥着关键作用。最近的研究表明，脂肪酸氧化最近被证明是从低级别胶质瘤进展为高级别胶质母细胞瘤的关键推动因素之一。另一项研究表明，在人类胶质母细胞瘤组织中存在参与脂肪酸氧化的酶，并显示抑制脂肪酸氧化减小了肿瘤生长并延长了体内的存活时间。此外，乙酰辅酶A结合蛋白（ACBP）的表达降低，即介导脂肪酸氧化的蛋白，导致肿瘤衰老并延长了实验动物的寿命，进一步突显了胶质母细胞瘤细胞对脂肪酸代谢的依赖性。
胶质母细胞瘤干细胞具有高度的可塑性，可以动态地从一个亚型转变为另一个亚型，这是胶质母细胞瘤中已知的前神经元型-间质性转变（PMT）现象。这种胶质母细胞瘤细胞的上皮-间质（EMT）样转变伴随着对治疗的更高抵抗性。然而，负责从前神经元型到间质性亚型转变的分子机制尚未明确定义。
为了识别可能参与这种可塑性的分子，研究人员检测了不同胶质母细胞瘤亚型的小型细胞外囊泡（sEVs，直径约<200 nm）的内容物。为了评估sEVs对胶质母细胞瘤细胞可塑性和高度异质性的贡献，研究人员对它们的蛋白质、代谢物和脂肪酸含量进行了分析。
研究结果显示，来自一个小胶质母细胞瘤亚型的细胞的培养基和小型胞外囊泡（sEVs）诱导了另一个亚型的细胞的转录组和蛋白质组的变化。小胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）来源的sEVs富集了参与氨基酸、羧酸和有机酸跨膜转运、生长因子结合以及与氨基酸、羧酸和糖代谢相关的蛋白质。这表明GSC源的sEVs在为邻近GSCs提供有价值的代谢产物，并提供了负责这些代谢物的转运的蛋白质，具有双重作用。此外，GSC源的sEVs富集了饱和脂肪酸，而它们相应的细胞富含不饱和脂肪酸，这说明生物货物装载到sEVs中是一个高度调节的过程，而GSC源的sEVs可能是维持小胶质母细胞瘤细胞代谢所需饱和脂肪酸的来源。有趣的是，从前神经元型和间质亚型的GSCs中分离的sEVs富含特定的蛋白质、代谢物和脂肪酸集合，表明不同的小胶质母细胞瘤细胞之间存在分子合作。总的来说，这项研究揭示了GSC源的sEVs的复杂性，并揭示了它们对肿瘤异质性和在小胶质母细胞瘤中失调的关键细胞过程的潜在贡献。
参考文献：Proteomic, Metabolomic, and Fatty Acid Profiling of Small Extracellular Vesicles from Glioblastoma Stem-Like Cells and Their Role in Tumor Heterogeneity. ACS Nano 2024. Doi:10.1021/acsnano.3c11427.
