本周hzangs在最新文献中选取了11篇分享给大家，第1篇文章研究了衰老过程中不同组织的miRNA表达谱变化，并通过连体共生策略分析了不同miRNA的功能，并证实细胞外囊泡在衰老过程中具有传递miRNA的功能；第2篇文章介绍了细胞外囊泡携带的lncRNA在肿瘤细胞药物敏感性方面的调控作用；第4篇文章介绍了细胞外囊泡在Notch信号通路转导过程中发挥作用；第9篇文章报道了大蒜来源的囊泡可以改变肠道菌群释放的菌体外膜泡，从而改善糖尿病症状。
1.Characterizing expression changes in noncoding RNAs during aging and heterochronic parabiosis across mouse tissues.
表征小鼠组织衰老和异时联体共生过程中非编码 RNA的表达变化。
[Nat Biotechnol] PMID: 37106037
摘要：有机体和细胞衰老的分子机制仍未完全了解。因此，我们生成了衰老小鼠（1 至 27 个月的 10 个时间点的 16 个器官）和恢复活力小鼠的全身非编码 RNA (ncRNA) 表达图。我们发现，除了八种广泛解除管制的 microRNA (miRNA) 之外，分子衰老轨迹很大程度上具有组织特异性。它们各自的丰度反映了它们在循环血浆和细胞外囊泡 (EV) 中的存在，而组织特异性 ncRNA 的存在较少。对于 miR-29c-3p，我们观察到实体器官、血浆和 EV 与衰老的最大相关性。在通过异时联体共生恢复活力的小鼠中，miR-29c-3p 是最重要的 miRNA，恢复到与年轻肝脏中发现的相似水平。miR-29c-3p 靶向细胞外基质和分泌途径，已知这些途径与衰老有关。我们提供了生物体范围内 ncRNA 随衰老和年轻化的表达图谱，并鉴定了一组广泛失调的 miRNA，它们可能通过血浆和 EV 作为衰老的系统调节因子。
2.Ascites exosomal lncRNA PLADE enhances platinum sensitivity by inducing R-loops in ovarian cancer.
腹水外泌体 lncRNA PLADE 通过诱导卵巢癌中的 R 环来增强铂敏感性。
[Oncogene] PMID: 38225339
摘要：顺铂耐药是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者治疗失败的主要原因。长链非编码 RNA (lncRNA) 已成为人类癌症的关键调节因子；然而，它们在 HGSOC 中的作用方式仍然很大程度上未知。在这里，我们提供证据证明腹水外泌体传输的腹水衍生外泌体（PLADE）中与铂敏感性相关的lncRNA PLADE可增强HGSOC中的铂敏感性。PLADE 在腹水外泌体和肿瘤组织以及 HGSOC 顺铂耐药患者的相应转移性肿瘤中表达显着降低。此外，PLADE 表达水平较高的 HGSOC 患者表现出更长的无进展生存期。功能获得和功能丧失研究表明，PLADE 通过抑制细胞增殖、迁移和侵袭以及增强体外和体内细胞凋亡来促进顺铂敏感性。此外，PLADE 增加顺铂敏感性的功能被证明通过外泌体转移到培养的受体细胞和小鼠模型中的邻近肿瘤组织。从机制上讲，PLADE 通过 VHL 介导的泛素化结合并下调核不均一核糖核蛋白 D (HNRNPD)，从而诱导 RNA:DNA 杂合体 (R 环) 和 DNA 损伤的数量增加，从而促进 HGSOC 中的顺铂敏感性。总的来说，这些结果有助于理解长链非编码 RNA 在癌症中的重要作用。
3.Oral TNF-α siRNA delivery via milk-derived exosomes for effective treatment of inflammatory bowel disease.
通过口服乳源性外泌体递送TNF-α siRNA，可有效治疗炎症性肠病。
[Bioact Mater] PMID: 38223538
摘要：口服给药有助于将药物直接输送到小肠和结肠内的病变部位，使其成为治疗炎症性肠病患者的理想方法。然而，多种物理障碍阻碍了口服 RNA 药物通过胃肠道的输送。在此，我们开发了一种新型口服siRNA递送系统，该系统通过使用源自牛奶的外泌体完全封装肿瘤坏死因子-α（TNF-α）siRNA，在极端环境中保护核酸。与 HEK293T 细胞的外泌体相比，乳源性外泌体 (M-Exos) 具有卓越的结构稳定性，使其成为特殊的 siRNA 载体。结果表明，负载TNF-α siRNA（M-Exo/siR）的乳汁外泌体可以有效抑制TNF-α相关炎症细胞因子的表达。此外，鉴于乳外泌体由具有高生物利用度的独特脂质组成，口服M-Exo/siR可有效到达结肠组织，导致TNF-α表达减少，成功缓解葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠模型炎症性肠病中的结肠炎症状。因此，携带TNF-α siRNA的乳源性外泌体可以有效地用于治疗炎症性肠病。事实上，使用天然源自牛奶的外泌体可能会改变当前口服基因递送的范式，包括 siRNA。
4.Notch receptor-ligand binding facilitates extracellular vesicle-mediated neuron-to-neuron communication.
Notch受体-配体结合促进细胞外囊泡介导的神经元间通讯。
[Cell Rep] PMID: 38241148
摘要：细胞外囊泡 (EV) 通过在各种组织的细胞之间转移物质来促进细胞间通讯。然而，细胞外囊泡如何实现细胞类型特异性的细胞间通信仍然很大程度上未知。我们发现 Notch1 和 Notch2 蛋白在响应神经元兴奋性突触活动而产生的神经元 EV 表面表达。Notch配体将这些EV结合在神经元质膜上，触发其内化，激活Notch信号通路，并驱动Notch靶基因的表达。这些神经元 EV 的产生需要转运相关蛋白 Alix 所需的内体分选复合物。成年 Alix 条件敲除小鼠海马表现为 Notch 信号激活和谷氨酸突触蛋白表达减少。因此，EV 通过大脑中的 Notch 受体-配体系统促进神经元与神经元之间的通讯。
5.Differential temporal release and lipoprotein loading in B. thetaiotaomicron bacterial extracellular vesicles.
B. thetaiotaomicron 细菌细胞外囊泡的差异时间释放和脂蛋白负载。
[J Extracell Vesicles] PMID: 38240185
摘要：细菌细胞外囊泡 (BEV) 有助于应激反应、群体感应、生物膜形成以及种间和界间交流。然而，调节其释放和异质性的因素尚不清楚。我们着手通过研究 BEV 在整个生长周期中的释放来研究常见肠道共生多形拟杆菌中的这些因素。利用一系列方法，我们证明在不同生长阶段释放的囊泡具有显着不同的组成，早期囊泡富含专门释放的外膜囊泡（OMV），其中含有较大比例的脂蛋白，而晚期BEV主要含有溶解性囊泡，细胞质蛋白的富集。此外，我们证明含有带负电荷的信号肽的脂蛋白优先掺入 OMV 中。我们利用这一观察结果来预测所有多形拟杆菌 OMV 富集脂蛋白并分析其功能。总体而言，我们的研究结果强调，在功能表征之前需要了解培养基组成和 BEV 释放动态，并定义多形拟杆菌 OMV 的理论功能能力。
6.Mesenchymal Stem Cell Derived Exosomes Repair Uterine Injury by Targeting Transforming Growth Factor-β Signaling.
间充质干细胞衍生的外泌体通过靶向转化生长因子-β信号传导修复子宫损伤。
[ACS Nano] PMID: 38241636
摘要：宫腔粘连（IUA）是指因子宫手术损伤引起的宫腔和宫颈内的粘连。它们是女性不孕的重要原因。源自间充质干细胞（MSC）的外泌体在 IUA 的治疗中发挥着积极作用。然而，它们减少受损子宫内膜纤维化的机制仍不清楚。在本文中，我们证明源自胎盘间充质干细胞（PMSC）的外泌体可以恢复子宫功能并提高受伤动物的生育率。这是通过促进细胞增殖、增加子宫内膜厚度和逆转纤维化来实现的。关于这些治疗效果背后的分子机制，我们确定了三种特定的 miRNA，即 miR-125b-5p、miR-30c-5p 和 miR-23a-3p，它们富含于 PMSC-外泌体中。具体而言，miR-125b-5p/miR-30c-5p 和 miR-23a-3p 通过靶向 smad2 和 smad3 的 3'-非翻译区来抑制smad2 和 smad3 的表达，导致转化生长因子-β (TGF-β)/smad 信号通路的下调和纤维化的逆转。值得注意的是，PMSC-外泌体在宫内治疗中的安全性也得到了证实。总之，我们证明源自 PMSC 的外泌体具有通过 miR-125b-5p、miR-30c-5p 和 miR-23a 调节 TGF-β/smad通路来修复子宫内膜损伤并增强受损动物生育能力的能力。这为通过基于外泌体的无细胞疗法精确治疗 IUA 提供了见解。
7.Engineered EVs with pathogen proteins: promising vaccine alternatives to LNP-mRNA vaccines.
带有病原体蛋白的工程化 EV：有前途的 LNP-mRNA 疫苗替代品。
[J Biomed Sci] PMID: 38233833
摘要：细胞外囊泡 (EV) 是大多数细胞释放的微小脂质膜结合结构。它们通过向受体细胞递送生物活性物质并触发细胞和生物反应，在促进细胞间通讯方面发挥着至关重要的作用。EV 作为天然或工程外泌体在治疗应用方面具有巨大潜力。天然 EV 由细胞自然释放，无需对外泌体或分泌它们的细胞进行任何修饰。相比之下，工程化的细胞外囊泡在分泌后经过故意修饰，或通过分泌细胞的基因工程来改变其组成。在这里，我们提出，展示病原体蛋白的工程化 EV 可以作为脂质纳米颗粒 (LNP)-mRNA 疫苗的有前途的替代品。通过利用其独特的特性，这些工程化的 EV 有可能克服与 LNP-mRNA 疫苗相关的某些限制。
8.Tensile Stress-Activated and Exosome-Transferred YAP/TAZ-Notch Circuit Specifies Type H Endothelial Cell for Segmental Bone Regeneration.
拉伸应力激活和外泌体转移的YAP/TAZ-Notch 通路成分诱导 H 型内皮细胞用于节段骨再生。
[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38225729
摘要：Ilizarov技术不断创新，利用拉应力（TS）诱导类似骨骼发育的再生过程，旨在实现骨骼伸长和重建。然而，目前尚不清楚 TS 诱导的牵引成骨 (DO) 过程是否涉及 H 型内皮细胞 (THEC) 介导的血管生成和成骨的关键耦合。在这项研究中，证明了 Ilizarov 技术诱导了由 THEC 组成的干骺端样结构的形成，从而在 DO 过程中导致节段性骨再生。从机制上讲，细胞-基质相互作用介导的 yes 相关蛋白 (YAP)/具有PDZ 结合基序 (TAZ) 的转录共激活因子的激活在转录上上调 Notch1 和 Delta 样配体4 的表达，后者作为TS 刺激后骨髓内皮细胞 (BMEC) 中的 THEC 表型。同时，Notch胞内结构域通过转录上调YAP表达并稳定TAZ蛋白来增强YAP/TAZ活性，从而建立YAP/TAZ-Notch通路。此外，TS刺激的BMEC在此正反馈途径中分泌富含重要分子的外泌体，可用于促进节段性骨缺损愈合，模仿Ilizarov技术的治疗效果。这些发现增进了对 TS 诱导的节段骨再生的理解，并为旨在激活 THEC 的创新生物治疗策略奠定了基础。
9.Outer Membrane Vesicles Released from Garlic Exosome-like Nanoparticles (GaELNs) Train Gut Bacteria that Reverses Type 2 Diabetes via the Gut-Brain Axis.
大蒜外泌体样纳米颗粒 (GaELN)可改变肠道细菌释放的外膜囊泡，通过肠脑轴逆转 2 型糖尿病。
[Small] PMID: 38225709
摘要：肠道微生物群功能对人类有许多影响，人类的饮食已成为肠道微生物群功能的关键决定因素。在这里，引入了一个新概念，即肠道微生物群可以通过饮食来源的外泌体样纳米颗粒（ELN）进行训练，以释放健康的外膜囊泡（OMV）。具体来说，从大蒜 ELN (GaELNs) 训练的人肠道 Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) 释放的 OMV 可以逆转小鼠高脂饮食诱导的 2 型糖尿病 (T2DM)。口服经过GaELN 训练的 A. muciniphila 释放的OMV 可以运输到大脑，在那里被小胶质细胞吸收，从而抑制高脂肪饮食引起的脑部炎症。GaELNs 治疗会增加 OMV Amuc-1100、P9 和磷脂酰胆碱的水平。增加 Amuc-1100 和 P9 的水平会导致 GLP-1 血浆水平增加。增加磷脂酰胆碱的水平是抑制 cGas 和 STING 介导的炎症以及 GLP-1R 与胰岛素途径的串扰所必需的，从而导致 OMV 靶细胞上胰岛素受体底物（IRS1 和 IRS2）的表达增加。这些发现揭示了一种分子机制，来自植物纳米颗粒训练的肠道细菌的OMV 可以调节大脑中表达的基因，并且对治疗代谢综合征引起的脑功能障碍具有重要意义。
10.Extracellular Vesicles in the Skin Microenvironment: Emerging Roles as Biomarkers and Therapeutic Tools in Dermatologic Health and Disease.
皮肤微环境中的细胞外囊泡：作为皮肤健康和疾病中生物标志物和治疗工具的新兴角色。
[J Invest Dermatol] PMID: 37877931
摘要：最近发现细胞外囊泡（EV）携带由各种生物活性大分子组成的货物，可以调节受体靶细胞的表型，揭示了一种重要的新机制，细胞可以通过该机制向邻居发出信号并调节其微环境。由于 EV 货物和成分与其来源细胞的生理状态相关，因此对 EV 在疾病发病机制和进展中的作用的研究已成为一个深入研究的领域。EV对其微环境的生理和病理影响极其多样化，包括调节与血管生成、炎症、伤口愈合、上皮间质转化、增殖和免疫逃逸有关的分子途径。这篇综述探讨了最近关于 EV 在皮肤疾病中的作用以及 EV 成分和货物的差异如何改变细胞状态和周围微环境的研究。我们还讨论了 EV 在皮肤病诊断和管理中的潜在临床应用。我们检查它们作为易于分离的生物标志物来源的价值，以预测疾病预后或监测患者对治疗的反应。鉴于 EV 具有调节疾病特异性信号通路的能力，我们还评估了它们作为皮肤病新型个性化精准治疗工具的潜力。
11.Cellular Uptake of Engineered Extracellular Vesicles: Biomechanisms, Engineered Strategies, and Disease Treatment.
工程细胞外囊泡的细胞摄取：生物机制、工程策略和疾病治疗。
[Adv Healthc Mater] PMID: 37812035
摘要：细胞外囊泡（EV）是脂质包裹的纳米尺寸膜囊泡，被认为是细胞间通讯的新载体和治疗剂。在内循环过程中，如果 EV 不能被受体细胞有效吸收，它们将被作为“细胞废物”清除，无法提供治疗成分。可见，细胞摄取EV是细胞间生物信息共享的前提。然而，天然EVs被受体细胞吸收率低、递送脱靶、循环清除快，严重降低了利用率。通过工程技术影响细胞外囊泡的摄取率对于治疗应用至关重要。定制 EV 摄取的工程策略有可能克服这些限制，并实现 EV 的理想治疗用途。在这篇综述中，将详细描述自然细胞外囊泡摄取的机制和影响因素。针对每种 EV 摄取机制，将重点讨论工程化 EV 的策略及其在疾病中的应用。最后，多维地呈现了工程细胞外囊泡的未来挑战和前景。
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