纳米颗粒（NPs）代表了跨越血脑屏障传递诊断和治疗剂的重要进展。然而，NP清除对于安全性和治疗适用性至关重要。近日，上海交通大学医学院高小玲团队在Nature Nanotechnology杂志上发表文章，报告了一项有关有机和无机NPs从大脑中清除的研究。研究发现小胶质细胞外泌体（EVs）在清除无机和有机NPs方面起着至关重要的作用。无机NPs与有机NPs不同，通过抑制ERK1/2信号干扰小胶质细胞EVs的生物发生。这增加了无机NPs在小胶质细胞中的积累，阻碍了它们通过血管旁路的消除。通过ERK1/2激活剂刺激小胶质细胞EVs的释放，可以增加血管旁淋巴通路介导的大脑清除无机NPs。这些发现突显了小胶质细胞EVs对有机和无机NPs从大脑中清除的不同模式的调节作用，并提供了一种调节NPs颅内命运的策略。
纳米技术的快速发展提供了革命性的诊断和治疗方案。许多有效的纳米医药，如Abraxane、NanoTherm和Combidex，不仅包括有机纳米颗粒，还包括无机纳米颗粒，已经获得了临床批准或正在进行临床试验。通过纳米颗粒克服血脑屏障的限制并实现足够的药物输送，也显示了纳米颗粒在治疗中枢神经系统（CNS）疾病方面的临床价值。然而，人们普遍忽视了纳米材料本身可能与细胞膜相互作用并被纳入细胞，从而改变多种生物过程，最终导致纳米毒性。例如，纳米材料在大脑中的积累可能会促进内质网应激，诱导神经元凋亡和自噬，并潜在地增加神经退行性疾病的风险。因此，深入了解纳米材料与CNS之间的相互作用以及如何调节工程纳米材料的颅内命运具有巨大的重要性。
在给药后，纳米材料可以被输送到全身循环中，并可能分布到各种器官，包括肝脏、脾脏、肾脏和大脑。一般来说，外周器官中的纳米材料可以通过肾脏和肝脏清除。然而，关于纳米材料在大脑中的去向，我们仍然存在巨大的知识缺口。进入大脑的纳米颗粒分布在周围的微环境中或被实质细胞吞噬，其中小胶质细胞已被证明负责吞噬和纳米材料的迁移。之前的研究表明，在实质内注射后，约80%的有机纳米颗粒，即重组高密度脂蛋白（rHDL）和聚乙二醇-β-聚乳酸（PEG-PLA）纳米颗粒，通过血管旁淋巴通路从小鼠脑中快速清除（半衰期<5小时）。这是一种用于清除脑间质溶质的废物清除系统，称为脑室旁淋巴通路。随后，这些纳米颗粒最终通过外周清除系统从体内消除。相比之下，一些无机纳米材料，如金纳米颗粒（AuNPs）、量子点（QDs）和基于硅的纳米颗粒，已被发现在大脑中存在长时间的积累。此外，由于其优异的胶体稳定性和抗降解性，无机纳米材料在大脑中的过度积累确实会引发神经毒性，甚至导致严重的全身性疾病的发生。目前对无机和有机纳米材料从大脑中的不同清除过程知之甚少。因此，了解各种纳米颗粒从大脑中去除的可能机制并寻找控制其颅内命运的方法以确保其安全有效的使用至关重要。
通过体内双光子成像观察小鼠大脑中的无机（QD）和有机（DiD 标记的 PEG-PLA）纳米颗粒
大脑中有机和无机纳米颗粒清除差异的机制
这篇文章研究了无机和有机纳米颗粒之间的差异清除行为，发现无机纳米颗粒与有机纳米颗粒不同，具有在小胶质细胞中的长期驻留，破坏小胶质细胞介导的血管旁运输和通过淋巴通路的低效清除。此外，研究发现有机纳米颗粒增加了小胶质细胞外泌体（EVs）的释放，并通过激活ERK1/2信号通路促进了纳米颗粒从小胶质细胞中的消除。相反，无机纳米颗粒处理抑制了ERK1/2信号，扰乱了小胶质细胞EVs的生物发生，并加重了纳米颗粒在小胶质细胞中的积累。最后，通过应用ERK1/2激活剂，成功地促进了纳米颗粒从小胶质细胞中的外流和通过淋巴系统的消除，从而显著改善了无机纳米颗粒在大脑中的积累。该研究提供了关于从大脑中清除纳米颗粒的调节机制的独特见解，并促进了这些递送系统潜在的临床转化，用于中枢神经系统的诊断和治疗。
不同纳米粒子和小胶质细胞之间相互作用的示意图
小胶质细胞EV的释放对于NP的消除至关重要
小胶质细胞耗竭和类淋巴系统抑制模型示意图
参考文献：
Gao J, Song Q, Gu X, Jiang G, Huang J, Tang Y, Yu R, Wang A, Huang Y, Zheng G, Chen H, Gao X. Intracerebral fate of organic and inorganic nanoparticles is dependent on microglial extracellular vesicle function. Nat Nanotechnol. 2023 Dec 29. doi: 10.1038/s41565-023-01551-8. PMID: 38158436.
