低氧性肺动脉高压（Hypoxic Pulmonary Hypertension，HPH）是慢性肺源性心脏病和各型高原病(高原肺水肿、高原红细胞增多症、高原心脏病)重要病理生理变化之一，是一种潜在的早期高原病，且病情越重，HPH越明显。如果持续的肺动脉高压得不到有效缓解，容易引发右心室代偿性肥厚，严重者甚至发展为右心衰竭和死亡。Exo由细胞内的多囊泡体（multivesicular bodies，MVBs）与细胞膜融合后释放到细胞外环境中，在细胞通讯间发挥重要作用。巨噬细胞是一类免疫功能多样的细胞，具有可塑性，在特定的微环境下，M1、M2型巨噬细胞可以相互转换，不同的巨噬细胞在不同的微环境以及疾病不同阶段发挥的作用不同，在抵御病原体入侵和维持免疫稳态方面起着核心作用。近日，来自青海大学高原医学研究中心的研究团队发现MSCs-Exo可以作用于巨噬细胞，改善肺功能及肺部炎症微环境，抑制肺血管重构。相关内容以“Human umbilical cord mesenchymal stromal cellderived exosomes alleviate hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension in mice via macrophages”为题于2023年12月28日在线发表于干细胞及再生医学著名学术期刊Stems cell上 (2023 Dec 28:sxad098)。
肺血管收缩和肺血管重塑是肺动脉高压的两大病理表现。在众多PAH发生发展的机制中，炎症因素逐渐得到众多学者的重视，并提出炎症可能是肺血管重塑的重要发病机制之一。巨噬细胞作为先天免疫系统重要的吞噬细胞之一，在多种疾病中都发挥重要作用。有研究表明，巨噬细胞的积累和激活促进了细胞因子、血管活性分子和活性氧的释放，这些都与肺血管重构有关。由于巨噬细胞具有可塑性，在PAH不同阶段表现出不同的表型进行重编程，来调节不同阶段的炎症反应。在PAH早期，由于免疫微环境发生改变，以M1型巨噬细胞为主，M1型巨噬细胞会产生大量活性氧（ROS），进而会促进大量炎症因子的释放并影响后期肺血管重塑。肺动脉高压发生的核心环节是肺动脉平滑肌细胞增殖，导致血管壁增厚，管腔变窄，进而引起一系列血流动力学改变及右心室功能障碍。肺动脉平滑肌细胞增殖是多种因素的结果，而免疫反应也是一个多细胞，多因子参与的复杂过程。研究表明，肺动脉高压患者血管内皮中促炎细胞因子IL-33/ST2轴表达上调，而敲除IL-33受体ST2后，这些细胞因子的表达水平均明显下降，表明IL-1β和MCP-1促炎因子可能和IL-33/ST2表达上调有关，而IL-1β、MCP-1、IL-33等促炎因子的增多均能导致肺动脉平滑肌细胞的增殖，导致肺血管重塑。该研究结果显示，在体内，低氧可以导致肺动脉压力增高和肺血管重构，巨噬细胞浸润增加，IL-1β、IL-33细胞因子分泌增加及IL-33/ST2通路上调；MSCs-Exo干预后，肺动脉加速时间和射血时间比值(PAAT/PET)增加，右心室游离壁变薄，右心室肥厚指数RV/(LV+S)降低；肺组织中炎症因子IL-1β、IL-33的表达降低，IL-10表达量升高，并缓解肺血管重塑。在体外，MSCs-Exo减少LPS诱导的Raw264.7细胞IL-6、IL-1β、IL-33的分泌，增加IL-10的分泌，下调iNOS，上调Arg-1及IL-33/ST2，表明MSCs-Exo可以促进巨噬细胞从促炎表型的M1型极化为抗炎表型的M2型。这些结果突显了人间充质干细胞外泌体在免疫调节方面的优势。该研究也表明了人脐带间充质干细胞来源的外泌体可能成为一种缓解和预防低氧性肺动脉高压的有效策略。Human umbilical cord mesenchymal stromal cell-derived exosomes alleviate hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension in mice via macrophages, Stem Cells.2023 Dec 28:sxad098. doi: 10.1093/stmcls/sxad098.外泌体资讯网 Stems cell | 青海大学高原医学研究中心：人脐带间充质基质细胞源外泌体通过巨噬细胞减轻缺氧诱导的小鼠肺动脉高压
