糖尿病足溃疡（DFU）是一种常见的糖尿病并发症，已成为全球医疗保健系统的主要挑战。据估计，大约15-19%的糖尿病患者会罹患DFU。DFU常使患者面临感染、截肢甚至过早死亡的巨大风险。DFU的5年死亡率和直接护理费用几乎与全因癌症相当，超过85%的非创伤性下肢截肢患者在截肢前会出现足部溃疡。传统临床治疗DFU主要以手术清创、植皮、负压治疗为主，但治疗效果往往不理想。伤口愈合受损是DFU的主要原因，其特征是持续的炎症、血管生成被抑制、成纤维细胞成熟受到干扰等。这很可能是因巨噬细胞表型转变失调所致。在正常伤口愈合过程中，巨噬细胞可自然地经历自炎症表型（M1）到修复表型（M2）的转换，以建立伤口愈合的级联反应。M2表型的激活会触发多种类型细胞因子的产生，包括白细胞介素（IL）-10、胰岛素样生长因子、转化生长因子-β1、血管内皮生长因子等，从而加速血管生成、再上皮化和胶原重塑。然而，在糖尿病创面中，巨噬细胞极化平衡被高血糖和高氧化应激的微环境破坏，导致M1巨噬细胞过度积累。M1型巨噬细胞持续高水平表达促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23、肿瘤坏死因子-α）。这些细胞因子除了促进创面炎症反应外，还会阻碍新血管的形成，损害角质形成细胞的增殖，从而减缓新组织再生。因此，如何缓解巨噬细胞无法向M2表型极化的功能障碍是探索新的有效治疗DFU的关键挑战之一。近日，安徽中医药大学新安医学教育部重点实验室徐奎研究员团队联合南昌大学江西医学院第一附属医院文辉才教授团队在国际权威期刊Small发表了题为“Relieving Macrophage Dysfunction by Inhibiting SREBP2 Activity: A Hypoxic Mesenchymal Stem Cells-Derived Exosomes Loaded Multifunctional Hydrogel for Accelerated Diabetic Wound Healing”的研究成果（10.1002/smll.202309276）。南昌大学江西医学院第一附属医院施彦博士和重庆医科大学中医学院王尚博士为论文共同第一作者，徐奎研究员和文辉才教授为论文共同通讯作者。
在这项研究中，研究团队制备了一种由没食子酸（GA）修饰的壳聚糖（Chi-GA）和醛基化的透明质酸（OHA）组成的多功能水凝胶，作为缺氧骨髓间充质干细胞（BMSCs）源外泌体（hyBMSC-Exos）的载体，以缓解糖尿病伤口愈合过程中的巨噬细胞功能障碍。GA是一种天然植物多酚，从各种植物和水果中提取，具有良好的生物相容性、无毒和非免疫原性。更重要的是，因GA含有三个酚羟基，它具有优异的抗氧化性能和对伤口的强粘附性。由于水凝胶中引入了酚羟基和醛基团，hyBMSC-Exos可通过席夫碱和迈克尔加成反应锚定在载体上。这不仅可维持外泌体的稳定性，还可实现外泌体在伤口部位的原位持续释放。研究结果表明，该水凝胶不仅具有满足需求的流变性能、注射性好、自愈性好、可塑性好、溶胀性强等良好的物理性能，而且具有溶血率低（1 mg mL-1时溶血率为1.71 ± 0.259%）、抑菌能力强（1 mg mL-1对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌率> 99%）等优异的生物学性能。该水凝胶具有卓越的抗氧化能力（1 mg mL-1时总抗氧化能力为0.232 ± 0.050 mmol FeSO4 (g水凝胶)-1）和良好的生物相容性。由于外泌体跨膜蛋白的氨基与GA的酚羟基或OHA的醛基之间形成共价结合，水凝胶增强了hyBMSC-Exos的稳定性，降低了它们在糖尿病伤口中的释放速率，进而显著提高了骨髓源巨噬细胞对hyBMSC-Exos的摄取效率。最重要的是，该水凝胶可调节巨噬细胞从炎症表型到修复表型的极化，显示出促进糖尿病伤口愈合的出色能力。潜在的分子机制可能是来源于hyBMSC-Exos的miR-4546-5p和水凝胶的抗氧化特性协同抑制了巨噬细胞中SREBP2的活性。本研究为糖尿病创面治疗提供了一种有效的策略，并为开发一种基于外泌体的新型生物活性创面敷料提供了一种选择。
▲负载缺氧BMSCs源外泌体水凝胶敷料通过释放外泌体源miRNA抑制巨噬细胞SREBP2活性诱导其向M2表型极化，进而促进糖尿病创面愈合Relieving macrophage dysfunction by inhibiting SREBP2 activity: A hypoxic mesenchymal stem cells-derived exosomes loaded multifunctional hydrogel for accelerated diabetic wound healing, Small 2024, 20, 2309276.论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202309276.外泌体资讯网 Small|安徽中医药大学徐奎：负载hyBMSC-Exos的多功能水凝胶缓解巨噬细胞功能障碍加速糖尿病伤口愈合
