本周hzangs在最新文献中选取了15篇分享给大家，第1篇文章介绍了一种用于递送mRNA至神经元的工程化细胞外囊泡制备策略；第2篇文章综述了细胞外囊泡在疾病诊断治疗中的研究进展；第3篇文章介绍了细胞外囊泡能够传递炎症线粒体从而诱导急性胰腺炎中的胰腺β细胞死亡；第6篇文章研究了细胞外囊泡在胰腺生理和癌症病理中介导的信号传递功能；第9篇文章介绍了工程化M2细胞来源细胞外囊泡用于治疗动脉粥样硬化；第10篇报道综述了细胞外囊泡在白血病中的研究进展。
1.Extracellular vesicles incorporating retrovirus-like capsids for the enhanced packaging and systemic delivery of mRNA into neurons.
细胞外囊泡结合了逆转录病毒样衣壳，用于增强mRNA 的包装和全身递送到神经元。
[Nat Biomed Eng] PMID: 38374224
摘要：血脑屏障 (BBB) 限制信使 RNA (mRNA) 向患病神经元的全身递送。尽管白细胞来源的细胞外囊泡（EV）可以在炎症部位穿过血脑屏障，但很难有效地将长mRNA加载到EV中并增强其神经元摄取。在这里，我们表明，通过改造白细胞以产生包含逆转录病毒样mRNA 包装衣壳的 EV，可以增强 mRNA 包装到白细胞来源的 EV 中以及神经元对 EV 的内吞作用。我们用编码衣壳形成活性调节的细胞骨架相关 (Arc) 蛋白以及衣壳稳定 Arc 5'非翻译区 RNA 元件的 DNA 或 RNA 转染永生化和原代骨髓来源的白细胞。这些工程化的 EV 继承了供体白细胞的内皮粘附分子，将内源性包膜蛋白募集到其表面，穿过血脑屏障，进入神经炎症部位的神经元。EV 由自体供体白细胞产生，具有免疫惰性，可增强低度慢性神经炎症小鼠模型中神经元对包装mRNA 的摄取。
2.Extracellular vesicles as tools and targets in therapy for diseases.
细胞外囊泡作为疾病治疗的工具和靶标。
[Signal Transduct Target Ther] PMID: 38311623
摘要：细胞外囊泡 (EV) 是分泌到细胞外空间的纳米大小的膜结构。它们表现出不同的大小、内容和表面标记，并且在正常和病理条件下从细胞中普遍释放。人血清是这些 EV 的丰富来源，但从血清蛋白和非 EV 脂质颗粒中分离它们提出了挑战。这些囊泡远距离运输各种细胞成分，如蛋白质、mRNA、miRNA、DNA 和脂质，影响许多生理和病理事件，包括肿瘤微环境 (TME) 内的事件。它们在细胞通信中的关键作用使得细胞外囊泡成为治疗剂、药物输送系统和疾病生物标志物的有希望的候选者。特别是在癌症诊断中，EV 检测可以为早期识别铺平道路，并提供作为诊断生物标志物的潜力。此外，各种 EV 亚型正在成为靶向药物输送工具，凸显了它们潜在的临床意义。为了诊断和治疗目的而对非侵入性生物标志物监测生物过程的需求仍未得到满足。利用细胞外囊泡的独特组成可以在未来开启先进的诊断和治疗途径。在这篇综述中，我们详细讨论了 EV 在各种疾病中的作用，包括癌症（包括头颈癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和肝细胞癌）、神经退行性疾病、糖尿病、病毒感染、自身免疫性和肾脏疾病，并强调分子诊断和药物输送方面的潜在进步。
3.Transfer of inflammatory mitochondria via extracellular vesicles from M1 macrophages induces ferroptosis of pancreatic beta cells in acute pancreatitis.
M1 巨噬细胞通过细胞外囊泡转移炎症线粒体可诱导急性胰腺炎中胰腺 β 细胞的铁死亡。
[J Extracell Vesicles] PMID: 38320981
摘要：细胞外囊泡（EV）不仅对疾病的发病机制产生重大影响，而且对其治疗干预也产生重大影响，这取决于在其起源细胞中观察到的差异。线粒体可以通过EV在细胞之间运输以促进病理变化。在这项研究中，我们发现源自 M1 巨噬细胞 (M1-EV) 的 EV（封装炎症线粒体）可以穿透胰腺 β 细胞。炎症线粒体与胰腺β细胞的线粒体融合，导致脂质过氧化和线粒体破坏。此外，线粒体 DNA (mtDNA) 片段被释放到细胞质中，激活 STING 通路并最终诱导细胞凋亡。脂肪源性干细胞 (ADSC) 释放的 EV 在抑制M1 巨噬细胞反应方面具有潜力。随后，利用 F4/80 抗体对ADSC-EV 进行修饰，以特异性靶向巨噬细胞，旨在治疗体内胰腺 β 细胞的铁死亡。总之，我们的数据进一步证明，M1表型巨噬细胞分泌的EV在β细胞铁死亡中起主要作用，并且修饰的ADSC-EV作为靶向递送至巨噬细胞的载体表现出巨大的开发潜力。
4.The role of extracellular vesicle fusion with target cells in triggering systemic inflammation.
细胞外囊泡与靶细胞融合在引发全身炎症中的作用。
[Nat Commun] PMID: 38326335
摘要：细胞外囊泡 (EV) 通过将生物活性分子从供体细胞转移到受体细胞，在细胞间通讯中发挥着至关重要的作用。因此，EV 融合会导致细胞功能的调节，并对受体细胞的生理和病理过程产生影响。本研究探讨了 EV融合对细胞炎症信号反应的影响。我们的研究结果表明，融合使无反应的细胞容易受到炎症信号的影响，NF-kB激活增加和炎症介质释放就证明了这一点。突触融合蛋白结合蛋白 1 对于细胞内信号传导的合并和激活至关重要。随后的分析表明，细胞外囊泡将其功能活跃的受体转移到靶细胞，使它们容易处于无反应的状态。EV 与其激动剂复合，不需要进一步刺激靶细胞即可触发 NF-kB 的动员。虽然受体拮抗剂无法抑制 NF-kB 激活，但用肝素阻断 EV 与其靶细胞之间的融合可减轻接受 EV 攻击的小鼠的炎症。
5.Chimeric Exosomes Functionalized with STING Activation for Personalized Glioblastoma Immunotherapy.
通过 STING 激活功能化的嵌合外泌体用于个性化胶质母细胞瘤免疫治疗。
[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38072677
摘要：现有癌症疫苗的一个关键挑战是协调抗原呈递细胞（APC）内富含抗原的供给和最佳抗原呈递功能的需求。在这里，使用负载干扰素基因刺激剂激动剂(STING) 的树突状细胞 (DC)-肿瘤杂交细胞衍生的嵌合外泌体(DT-Exo-STING)开发了一种补充免疫治疗策略，以最大限度地提高肿瘤特异性 T 细胞免疫。这些嵌合载体配备有广谱抗原复合物，可通过直接自我呈现和间接 DC-T 免疫刺激途径引发强大的 T 细胞介导的炎症。与现成的环二核苷酸（CDN）递送技术相比，这种嵌合外泌体辅助递送策略具有出色的组织归巢能力，甚至可以跨越棘手的血脑屏障（BBB），以及所需的细胞质进入能力。增强 STING 激活信号传导。这种纳米疫苗驱动的 STING 激活改善了抗原呈递性能，进一步增强了肿瘤特异性 T 细胞免疫反应。因此，DT-Exo-STING 将免疫抑制性胶质母细胞瘤微环境逆转为促炎、杀肿瘤状态，导致颅内原发病变几乎消失。值得注意的是，利用自体肿瘤组织生产个性化 DT-Exo-STING 疫苗的升级选择可提高对免疫检查点阻断 (ICB) 治疗的敏感性，并发挥系统免疫记忆来防止术后神经胶质瘤复发。这些发现代表了胶质母细胞瘤免疫治疗的一种新兴方法，值得在临床领域进一步探索性发展。
6.Exosomes define a local and systemic communication network in healthy pancreas and pancreatic ductal adenocarcinoma.
外泌体定义了健康胰腺和胰腺导管腺癌中的局部和全身通讯网络。
[Nat Commun] PMID: 38383468
摘要：胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种致命疾病，需要掌握其生物学才能进行有效治疗。外泌体与癌症有关，但人们对生命系统中的外泌体知之甚少。在这里，我们使用基因工程小鼠模型（ExoBow）绘制健康胰腺和 PDAC 胰腺外泌体在体内的时空分布图，以确定其生物学意义。我们发现，在 PDAC 微环境中，癌细胞通过外泌体与癌症相关的成纤维细胞和内皮细胞建立优先通讯路线。后者是健康胰腺中的保守事件。在这两种情况下抑制外泌体分泌都会增强血管生成，强调它们对血管形成和癌症的贡献。在 PDAC 中，特定器官作为外泌体通讯最常见的目标，在健康状态下与胸腺、骨髓、大脑和肠道发生通讯，在 PDAC 中与肾脏、肺和胸腺通讯显着增加。总之，我们发现外泌体介导有组织的胰腺内和胰腺间通讯网络，在体内具有调节作用。
7.Engineered exosomes with enhanced stability and delivery efficiency for glioblastoma therapy.
工程外泌体具有增强的稳定性和递送效率，可用于胶质母细胞瘤治疗。
[J Control Release] PMID: 38382811
摘要：由于血脑屏障（BBB）的限制，化学药物在胶质母细胞瘤治疗中的应用受到严重限制。最近，外泌体已被广泛应用于向大脑输送药物。然而，不同细胞来源的外泌体脑靶向效率的差异，以及循环过程中药物的过早泄漏，仍然限制了治疗效果。在这里，我们设计了一种负载阿霉素（Pep2-Exos-DOX）的功能性寡肽修饰外泌体，用于胶质母细胞瘤治疗。由于 BV2 小鼠小胶质细胞系具有良好的 BBB 渗透性，因此被选为外泌体来源。为了避免药物在循环中释放，设计了一种氧化还原反应寡肽，将其掺入外泌体膜中，以在循环过程中锁定药物。证实了该药物在胶质母细胞瘤中的富集。药效学评价显示Pep2-Exos-DOX具有显着的抗胶质母细胞瘤活性以及相对的生物安全性。这种用氧化还原反应寡肽修饰的基于外泌体的药物递送系统为我们提供了一种治疗脑部疾病的新策略。
8.Exosome Heterogeneity Affects the Distal \Barrier-Crossing\" Trafficking of Exosome Encapsulated Quantum Dots.
外泌体异质性影响外泌体封装量子点的远端“跨越障碍”运输。
[ACS Nano] PMID: 38394382"
摘要：纳米粒子（NP）的生物活性，包括巨噬细胞的内吞作用以及随后的细胞内降解和/或释放、转移到其他细胞或跨越组织屏障的易位，高度依赖于它们在活生物体中的命运。然而，跨越障碍的易位，特别是纳米颗粒的远端“跨越障碍”运输，仍不清楚。外泌体（Exo）在细胞间通讯和生物屏障运输中发挥着至关重要的作用。在这里，我们报道了ZnCdSe@ZnS 量子点（QD）作为生物医学应用中纳米颗粒的代表，可以穿过血脑屏障并通过主动 Exo 封装接近小鼠大脑。通过采用多种技术，我们证明QD被巨噬细胞（J774A.1）和肿瘤细胞（HeLa）内化，然后与Exo一起释放到细胞外环境。Exo 封装促进了 QD 在体内的远端跨越障碍运输，而 Exo 生物发生抑制剂 GW4869 抑制了 4T1-Luc 乳腺癌异种移植小鼠大脑中富集的 QD。有趣的是，Exo 异质性影响包膜量子点的远端运输。Exo 源自肿瘤 HeLa 细胞，而不是巨噬细胞，富含具有细胞粘附、细胞迁移、轴突导向和细胞运动功能的功能蛋白，显示出更好的量子点远程运输能力。本研究提出 Exo 作为传递外源 NP 穿过远端屏障的载体，并为 NP 的生物医学应用和风险评估提供进一步的信息。
9.Engineered M2 macrophage-derived extracellular vesicles with platelet membrane fusion for targeted therapy of atherosclerosis.
工程化 M2 巨噬细胞衍生的细胞外囊泡与血小板膜融合，用于动脉粥样硬化的靶向治疗。
[Bioact Mater] PMID: 38390527
摘要：动脉粥样硬化的特征是动脉中的慢性低度炎症，导致富含脂质的斑块形成。M2 巨噬细胞来源的细胞外囊泡 (M2EV) 具有抗动脉粥样硬化治疗的巨大潜力。然而，它们的治疗效果因其有限的体内靶向能力而受到阻碍。本研究的目的是使用膜融合技术创建 P-M2EV（血小板膜修饰的 M2EV），以模拟血小板和巨噬细胞之间的相互作用。P-M2EV 表现出优异的理化特性，并且 microRNA (miRNA) 测序表明，挤出过程对纳米载体携带的 miRNA 没有有害影响。值得注意的是，miR-99a-5p被鉴定为表达水平最高的miRNA，它靶向同源盒A1（HOXA1）的mRNA并在体外有效抑制泡沫细胞的形成。在动脉粥样硬化低密度脂蛋白受体缺陷小鼠模型中，与常规细胞外囊泡相比，静脉注射 P-M2EV 显示出增强的靶向性和对动脉粥样硬化斑块的更大浸润。至关重要的是，P-M2EV成功抑制了动脉粥样硬化的进展，且不会引起全身毒性。研究结果表明，仿生血小板模拟系统对于临床治疗动脉粥样硬化具有广阔的前景。
10.Leukemogenesis occurs in a microenvironment enriched by extracellular microvesicles/exosomes: recent discoveries and questions to be answered.
白血病发生在富含细胞外囊泡/外泌体的微环境中：最近的发现和有待回答的问题。
[Leukemia] PMID: 38388648
摘要：在单细胞生物中，细胞外微泡（ExMV）是进化过程中最早出现的细胞间通讯平台之一。多细胞生物随后适应了这种机制。有证据表明，所有类型的细胞都会分泌这些被脂膜包围的小圆形结构，脂膜可能被配体和受体包裹，与靶细胞相互作用，并在内部藏有包含 RNA 种类、蛋白质、生物活性脂质、信号核苷酸甚至整个细胞器的货物。ExMV 由正常细胞分泌，而恶性细胞则分泌较高水平，并且它们的负载存在一些差异。一方面，恶性细胞分泌的 ExMV 与微环境中的细胞相互作用，反过来，它们通过“双向机制”暴露于非白血病细胞分泌的 ExMV。因此，白血病发生在 ExMV 丰富的微环境中发生和进展，这一生物学事实具有病理、诊断和治疗意义。我们仍在努力更好地破译这种有趣的细胞间交流语言。我们将提出有关该主题的当前观点，并回顾一些精选的最新发现和论文。
11.Tumour-associated macrophage-derived DOCK7-enriched extracellular vesicles drive tumour metastasis in colorectal cancer via the RAC1/ABCA1 axis.
肿瘤相关巨噬细胞衍生的富含 DOCK7 的细胞外囊泡通过 RAC1/ABCA1 轴驱动结直肠癌的肿瘤转移。
[Clin Transl Med] PMID: 38385857
摘要：转移是结直肠癌（CRC）患者死亡的主要原因。本研究探讨了肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在 CRC 转移中的调节作用。对 TAM 生物标志物 CD163 进行免疫组织化学 (IHC) 分析，以评估 CRC 中的 TAM 浸润。建立Transwell实验和异位肝转移模型来评估肿瘤细胞的转移能力。应用 RNA 测序 (RNA-seq) 和液相色谱-质谱 (LC-MS) 来鉴定 CRC 细胞和 TAM 衍生的细胞外囊泡 (EV) 中差异表达的基因和蛋白质。进行胆固醇含量测量、膜流动性测定和染色来评估CRC细胞中的胆固醇流出。我们的结果表明，TAM 浸润与 CRC 转移呈正相关。TAM 可以通过 EV 促进 MC-38 和 CT-26细胞的迁移和侵袭。RNA-seq数据显示，TAM-EVs通过调节ABCA1表达来增加CRC细胞中的胆固醇流出并增强膜流动性，从而影响CRC细胞的运动性。从机制上讲，TAM-EV 中包装的 DOCK7 可以激活 CRC 细胞中的RAC1，随后通过磷酸化 AKT 和 FOXO1 上调 ABCA1 表达。此外，对肝转移性 CRC 患者中 ABCA1 的 IHC 分析表明，转移性肝结节中的 ABCA1 表达显着高于原发性 CRC 肿瘤。总的来说，我们的研究结果表明，通过 TAM-EV 传递的 DOCK7 可以通过 RAC1/AKT/FOXO1/ABCA1 轴调节 CRC 细胞中的胆固醇代谢和 CRC 细胞转移。因此，DOCK7可能成为控制结直肠癌转移的新治疗靶点。
12.Tumor associated macrophages transfer ceruloplasmin mRNA to fibrosarcoma cells and protect them from ferroptosis.
肿瘤相关巨噬细胞将铜蓝蛋白 mRNA 转移至纤维肉瘤细胞并保护它们免于铁死亡。
[Redox Biol] PMID: 38382185
摘要：实体瘤的特点是缺氧区域，容易发生巨噬细胞浸润。一旦渗透，巨噬细胞就会极化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）以支持肿瘤进展。因此，TAM 和肿瘤细胞之间的串扰是当前开发新型治疗策略的重点。这些可能包括诱导铁和脂质过氧化依赖性细胞死亡形式，称为铁死亡。为了研究巨噬细胞-肿瘤细胞串扰，我们将原代人巨噬细胞极化为 TAM 样表型，将其与 HT1080 纤维肉瘤细胞共培养，并分析肿瘤细胞对铁死亡诱导的反应。在 TAM 中，铜蓝蛋白 mRNA 的表达增加，这是由缺氧诱导因子 2 和信号转导子和转录激活子 1 驱动的。随后，铜蓝蛋白 mRNA 通过细胞外囊泡从 TAM 转移到 HT1080 细胞。在肿瘤细胞中，mRNA 被翻译成蛋白质，以保护 HT1080 细胞免受 RSL3 诱导的铁死亡。从机制上讲，这是基于铁丰度和脂质过氧化的减少。有趣的是，在幼稚巨噬细胞中，缺氧也会诱导铜蓝蛋白，并且 HT1080 细胞与缺氧巨噬细胞的共培养再现了在 TAM 共培养物中观察到的保护作用。总之，TAM 会刺激肿瘤细胞释放铁，从而保护它们免受脂质过氧化/铁死亡的影响。
13.Identification of specific markers for human pluripotent stem cell-derived small extracellular vesicles.
人多能干细胞来源的小细胞外囊泡特异性标记物的鉴定。
[J Extracell Vesicles] PMID: 38321535
摘要：多能干细胞衍生的小细胞外囊泡（PSC-sEV）已在多种与衰老相关的退行性疾病中表现出巨大的临床转化潜力。PSC-sEV 的表征对其临床应用至关重要。然而，PSC-sEV 的具体标记模式仍然未知。在这里，使用液相色谱串联质谱法 (LC-MS/MS) 进行蛋白质组分析，对源自两种典型 PSC 类型（包括诱导多能干细胞 (iPSC-sEV) 和胚胎干细胞 (ESC-sEV)）的 sEV 进行了分析，以及通过纳米颗粒流式细胞术 (NanoFCM) 进行表面标记表型分析。通过 LC-MS/MS 发现一组多能性相关蛋白在 PSC-sEV 中富集，然后通过蛋白质印迹分析进行验证。为了研究这些蛋白是否在 PSC-sEV 中特异性表达，采用源自七种非 PSC（非 PSC-sEV）的 sEV 进行分析。结果表明，PODXL、OCT4、Dnmt3a 和 LIN28A 在 PSC-sEV 中特异性富集，但在非 PSC-sEV 中则没有。然后，通过 NanoFCM 以单颗粒分辨率测量用于 PSC 识别的常用表面抗原（SSEA4、Tra-1-60 和 Tra-1-81）和 PODXL，以进行表面标记物识别。结果显示，PSC-sEVs中PODXL（>50%）和SSEA4（>70%）的阳性率远高于非PSC-sEVs（<10%）。这些结果通过密度梯度超速离心纯化的样品得到进一步验证。综上所述，本研究首次鉴定了一组 PSC-sEV 的特异性标记物，其中 PODXL、OCT4、Dnmt3a 和 LIN28A可以通过 Western Blot 分析检测，PODXL 和 SSEA4 可以通过 NanoFCM 分析检测。应用这些特定标记进行 PSC-sEV 鉴定可能会促进 PSC-sEV 的临床转化。
14.Triple Hybrid Cellular Nanovesicles Promote Cardiac Repair after Ischemic Reperfusion.
三重混合细胞纳米囊泡促进缺血再灌注后的心脏修复。
[ACS Nano] PMID: 38193813
摘要：再灌注治疗背景下心肌缺血/再灌注（I/R）损伤的管理仍然是心血管疾病领域的一个重大障碍。受伤的病灶表现出明显的特征，包括坏死细胞的异常积累和随后的炎症反应，这进一步加剧了心脏功能的损害。在这里，我们报告了基因工程混合纳米囊泡（hNV），其中含有过表达高亲和力 SIRPα 变体（SαV-NV）的细胞源性纳米囊泡、源自人间充质干细胞（MSC）的外泌体（EXO）和血小板-衍生纳米囊泡（PLT-NV），促进坏死细胞清除并抑制炎症反应。从机制上讲，SαV-NV的存在抑制了CD47-SIRPα相互作用，从而促进巨噬细胞对死细胞的吞噬作用，而EXO的成分有助于减轻炎症反应。此外，PLT-NVs赋予hNVs逃避免疫监视并选择性地针对梗塞区域的能力。在 I/R 小鼠模型中，SαV-NV 和 EXO 的共同给药显示出显着的协同效应，导致第 21 天左心室射血分数 (LVEF) 显着增强。这些发现强调，hNV 具有在 I/R 模型中减轻心肌炎症、最小化梗塞面积并改善心脏功能，为促进 I/R 后心脏修复提供简单、安全且稳健的策略。
15.Modification of immune cell-derived exosomes for enhanced cancer immunotherapy: current advances and therapeutic applications.
修饰免疫细胞衍生的外泌体以增强癌症免疫治疗：当前进展和治疗应用。
[Exp Mol Med] PMID: 38172594
摘要：癌症免疫疗法通过利用人体的免疫系统选择性地靶向癌细胞，彻底改变了恶性肿瘤的癌症治疗方法。尽管取得了显着的进步，但要实现成功的临床反应仍然存在挑战。最近的证据表明，免疫细胞衍生的外泌体调节免疫系统以产生有效的抗肿瘤免疫反应，使其成为一种尖端的治疗策略。然而，天然外泌体因其药物递送效率低和抗肿瘤能力不足而限制了其临床应用。技术进步使得外泌体修饰能够放大其内在功能、加载不同的治疗货物并优先靶向肿瘤部位。这些工程化的外泌体具有有效的抗肿瘤作用，并且在癌症免疫治疗方面具有巨大的潜力。在这篇评论中，我们描述了巧妙的修改策略以获得所需的性能。此外，我们系统地总结了工程化免疫细胞源性外泌体在先天免疫和适应性免疫中的肿瘤控制特性。总的来说，这篇综述为利用改良的免疫细胞衍生的外泌体方法的潜力提供了全面而直观的指南，为增强和优化癌症免疫治疗提供了有价值的策略。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
