线粒体脂肪酸氧化（FAO）对造血干细胞（HSC）的自我更新至关重要；然而，线粒体代谢如何控制HSC命运的机制尚不清楚。来自美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究人员发现在造血系谱内，HSC拥有最大的线粒体NADPH库，这对于HSC的正确细胞命运和稳态是必需的。研究同时提出，线粒体在HSC中维持还原型NADPH池，帮助胆固醇生物合成和EV生物发生，从而实现正确的HSC命运决策和稳态。相关内容以“A mitochondrial NADPH-cholesterol axis regulates extracellular vesicle biogenesis to support hematopoietic stem cell fate”为题发表于3月7日的国际细胞生物学顶级学术期刊Cell Stem Cell上。
造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）的细胞代谢最近已成为密集研究的焦点。线粒体参与多种细胞功能，主要包括通过三羧酸循环（TCA）和呼吸链调节细胞代谢。在这个多方面的生化过程中，线粒体内膜中的4个呼吸复合物将电子从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）/黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）转运到氧中，形成电子传递链（ETC），产生跨线粒体膜的质子梯度。早期证据表明，HSC线粒体在功能上是可有可无的，只有在需要时才被激活。然而，对HSC功能的深入调查揭示了其对线粒体脂肪酸氧化（FAO）的依赖——线粒体基质中脂肪酸的分解，为TCA循环提供原料——或依赖于呼吸复合物III（Uqcrfs1）或复合物II（SdhD）的亚基的表达。最近的研究还强调了使用一种与染料无关的方法来提高对HSC线粒体评估的准确性的必要性，并且多项研究已经证实，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）中的线粒体含量和膜电位一直被低估，这与干细胞功能密切相关。FAO还产生HSC重新塑造脂质景观所需的代谢产物。一些脂质物种，如鞘脂类、糖脂类和固醇已知对造血有贡献。已经证明胆固醇外流转运蛋白的遗传丧失通过增强关键细胞因子（例如白细胞介素-3[IL-3]/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]受体）的信号传导，调节了HSPC池的动员和扩张。这些限项暗示着线粒体在HSC生物学中扮演了先前未被重视的角色。然而，线粒体呼吸和FAO如何准确地指导HSC命运决策仍然不清楚。研究人员发现，HSC具有较高的线粒体NADPH。FAO供给线粒体新陈代谢，将NADH、FADH2和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）还原，推动ETC中的氧化还原反应，并支持多个生物合成过程。研究人员还观察到HSC的复合体I的表达非常有限，而主要是依赖复合体II来支持ETC活动，支持HSC积累高水平的还原辅因子。HSC转录组的生物信息学分析、生化分析以及FAO的遗传失活研究均表明，FAO产生的NADPH为HSC中的胆固醇合成提供了能量。干扰FAO扰乱了单个HSC分裂时线粒体NADPH向相应子细胞的分配。重要的是，研究发现FAO-NADPH-胆固醇轴驱动了HSC中的细胞外囊泡（EV）的生成和释放，而EV信号的抑制则损害了HSC的自我更新。这些数据揭示了线粒体NADPH-胆固醇轴在调控EV生成中的作用，这对于造血稳态是必需的，并突显了HSC命运决定的非随机性。这一概念在HSC相关疾病和改进HSC移植技术中具有潜在应用。尽管研究团队发现了线粒体NADPH代谢对于EV发生的重要作用，但研究中依然存在一些局限性。例如，药物或基因抑制EV生物发生（分别通过GW4869或Rab27a下调）证明了正确的EV生物发生对于维持HSC和对前体细胞功能的潜在影响的重要性。研究人员无法完全排除GW4869或Rab27a介导的HSC来源的EV可能不仅影响HSC，还可能影响前体细胞或分化的血细胞的功能的可能性。实验同样无法排除GW4869暴露或Rab27a敲低影响已经形成的造血细胞的EV供应的可能性。Rab27a和GW4869的靶标中性鞘磷脂酶被广泛认为是阻断EV生物发生的工具；然而，Rab27a也是晚期内吞作用途径的调节因子，而中性鞘磷脂酶在脂质组调节中很重要。我们的数据无法完全排除Rab27a或中性鞘磷脂酶在HSC功能中的细胞内作用。研究人员期待未来在HSC和前体细胞中对进行进一步机制探索，将在单细胞水平上为HSC在生理微环境中的保留或自我更新能力提供新的见解。参考文献：A mitochondrial NADPH-cholesterol axis regulates extracellular vesicle biogenesis to support hematopoietic stem cell fate. Cell Stem Cell. 2024 Mar 7;31(3):359-377.e10.外泌体资讯网 Cell Stem Cell丨线粒体NADPH-胆固醇轴调控细胞外囊泡生成并决定造血干细胞命运
