炎症相关疾病作为常见的、临床多样化的疾病，包括代谢性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病，给全球带来了巨大的健康负担，严重影响着患者的生活质量。目前尚无有效的治愈方法，构成了重大的系统性医学挑战，因此迫切需要探索新的治疗方式以改善临床结果。炎症相关疾病的传统治疗方法旨在缓解症状和抑制关键的炎症反应通路，药物包括非甾体抗炎药物、皮质类固醇和免疫抑制剂。然而，这些传统治疗药物在炎症相关疾病中的治疗效果并不理想。长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂，会产生不良反应，因此，这些药物的使用通常需要医护人员的密切监测。例如，长期使用糖皮质激素治疗类风湿性关节炎，即使在低剂量下也可能会诱发骨质疏松症、库欣综合症、增加感染风险。因此，临床医生和患者必须仔细权衡使用糖皮质激素的利与弊。由于疾病类型、进展程度和患者个体因素的差异，传统抗炎治疗药物的疗效十分有限。随着靶向药物的快速发展，包括生物制剂和小分子治疗药物，靶向广泛的细胞因子及其受体、炎症细胞和关键通路，精准控制炎症反应对治疗结局至关重要，这也为提高炎症相关疾病治疗的疗效和安全性提供了新的途径。免疫细胞在炎症相关疾病中发挥着调控免疫反应和改善炎症微环境的关键作用（图1）。一些免疫细胞如M1巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞（dendritic cells，DCs）、自然杀伤（natural killer，NK）细胞和B细胞，可以通过释放促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）并进一步招募其他免疫细胞浸润炎症环境，从而诱导和加重炎症反应。而其他的免疫细胞，包括Ｍ2巨噬细胞和调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）等表现出抗炎表型，释放抗炎细胞因子（如IL-10、TGF-β），有助于控制炎症和促进组织修复。因此，免疫细胞的功能对炎症调节和整体健康至关重要，其功能失调可引起多种疾病。这突出了它们在针对性治疗特别是在炎症相关疾病中的重要性。2024年3月12日，中国药科大学药学院尹莉芳/刘莉莎团队在Journal of Controlled Release发表了题为“Immune cell-derived extracellular vesicles for precision therapy of inflammatory-related diseases”的综述 (2024, 12:368:533-547)，全面介绍了免疫细胞来源的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）在不同炎症相关疾病中的治疗前景。此外，为促进EVs作为药物递送系统的发展，文章进一步概括了EVs纯化、载药和工程化策略等关键技术。同时，文中还讨论了目前EV这一创新疗法临床转化所面临的普遍挑战，强调了标准化表征和规模化生产的重要性。该综述系统地为这一新兴领域的研究和发展奠定了基础，并突出了精准治疗在炎症相关疾病管理中的变革性潜力。
图1. 免疫细胞来源的EVs在炎症环境中的调节功能近年来，免疫细胞来源的EVs作为一种新的治疗策略在解决慢性疾病的炎症中展现出巨大的潜力。这些微小的纳米级天然囊泡由于其在细胞间通信中的关键作用及调节免疫、修复受损组织的能力而受到越来越多的关注。EVs是一种几乎由所有细胞分泌到胞外的细胞间通讯介质，负责调节生理功能稳态及各种疾病进展。EVs根据大小可分为3类：外泌体、微泡和凋亡小体。作为细胞产生的生物组分，EVs表面或内部天然携带亲本细胞含有的生物分子，如脂质、核酸和蛋白质等，具有与亲本细胞相似的功能。与细胞分离后，EVs可通过其表面分子，或通过非特异性（微胞饮和巨胞饮等）或特异性途径（受体介导的内吞作用）内化实现与靶细胞的相互作用。与基于细胞的治疗和合成纳米颗粒相比，EVs是一种具有显著优势的新型治疗方式。首先，这些内源性纳米颗粒具有低免疫原性和良好的生物相容性，从而潜在副作用减少。其次，与脂质纳米颗粒相比，EVs可以更有效地将生物活性分子转移或将治疗性货物递送到受体细胞。此外，EVs还可通过工程化将外源性分子修饰到EVs的表面或将功能性物质装载到EVs的内部以丰富其功能和增强治疗效果（图2）。(A)EVs分离与纯化流程示意图。(B)EVs的载药方式，主要分为分泌前载药和分泌后载药。(C)EVs的主流工程化策略：直接对EVs进行表面修饰或间接对产生EVs的供体细胞进行改性。免疫细胞来源的EVs可通过工程化策略实现对特定细胞或组织的精确靶向，从而为患者提供量身定制的治疗方案。值得一提的是，生物大分子如核酸、蛋白质和多肽均可通过EVs的封装以实现有效的药物递送。在临床实践中，免疫细胞来源的EVs作为非侵入性生物标志物，特别是在自身免疫性疾病和癌症中表现出优异的诊断潜力。多项临床试验（表1）正在探索了EVs在免疫治疗和再生医学中的应用，包括自身免疫性疾病、癌症等一系列炎症相关疾病。综上所述，人们对免疫细胞来源的EVs的生物学功能、分离提取、治疗应用，工程化修饰等方面进行了大量的研究，良好的生物相容性和生物活性的EVs也在药物递送方面展现出了巨大的价值。表1. 用于治疗炎症相关疾病的细胞外囊泡的临床试验数据来源：https://clinicaltrials.gov/。MSCs，间充质干细胞；UC，溃疡性结肠炎;CD，克罗恩病；ARDS，急性呼吸窘迫综合征；COVID-19，新型冠状病毒肺炎 ；NSCLS，非小细胞肺癌。Immune cell-derived extracellular vesicles for precision therapy of inflammatory-related diseases.J Control Release. 2024 Mar 12:368:533-547外泌体资讯网 <综述> J Control Release|中国药科大学药学院尹莉芳/刘莉莎:免疫细胞来源细胞外囊泡用于炎症相关疾病的精准治疗
