骨骼是人体最大的器官，广泛参与人体生理代谢活动。随着年龄的增长，骨骼老化成为影响全身健康的重要因素。细胞衰老是一种普遍存在的细胞命运，衰老细胞会分泌一系列炎性细胞因子、趋化因子、生长因子和组织蛋白酶等，被统称为衰老相关分泌表型（SASP）。细胞外囊泡（EVs）被认为是SASP的重要组成部分，可诱导和加剧机体衰老和各种年龄相关疾病。随着时间的推移，衰老细胞在骨组织中积累，负向调控骨稳态，然而，骨骼来源EVs在骨骼老化过程中发挥的作用尚未被阐明；另外，作为细胞间远程通讯的重要信使，骨骼来源EVs联动骨骼老化与机体老化的内在机制亟待讨论近日，浙江大学医学院附属口腔医院谢志坚教授/蓝燕华主治医师全面介绍了骨骼来源EVs在骨骼老化及全身衰老中的重要作用，总结了骨骼来源EVs在衰老背景下发生的年龄相关性变化，同时概括了当前研究中骨骼来源EVs参与骨骼老化及全身衰老的内在机制，并进一步讨论了骨骼来源EVs作为年龄相关性疾病的早期生物标志及潜在治疗靶点的可能性，为破解衰老密码和治疗各类退行性疾病开辟新的研究思路。相关研究内容以“Skeleton-derived extracellular vesicles in bone and whole-body aging: From mechanisms to potential applications”为题于3月21日在线发表在最新一期的国际骨科权威期刊Bone杂志上（2024 Mar 21:117076）。
骨骼来源EVs的年龄相关性变化
自Lehmann等首次报道了衰老前列腺癌细胞的EVs分泌增加，这被认为是细胞衰老的普遍特征，在衰老骨骼细胞中观察到了类似的现象。同时，EVs分泌的增加也已在自然衰老模型中得到证实。Eitan等发现血液中循环EVs浓度随着年龄的增长而下降,可能与老年人群B 细胞对EVs的内化增加有关。骨骼来源EVs的货物也会随着年龄增长而变化。衰老EV的总体颗粒比率，如蛋白质、miRNA等，似乎随着供体年龄的增加而降低。但就特定货物而言，其内容物的含量变化可能反映了与年龄相关的病理机制。例如，老化骨陷窝-骨小管系统（OLCS）来源的EVs上调了几种经典SASP蛋白的表达，而成骨过程的关键分子表达受到抑制。EV-miRNA谱也显示出年龄特征性差异：研究分别收集四个年龄组的大鼠BMSC分泌的EV，发现青春期前组的EVs表现出miR-21-5p高表达，而成年组的EVs表现出miR-335高表达。衰老EVs能够介导衰老骨组织内以及骨骼与其他器官/系统之间的细胞间或器官间通讯。在老化的骨微环境中，骨/软骨驻留细胞产生衰老EVs介导骨组织内细胞间通讯与串扰，从而触发细胞衰老的级联反应。功能性货物的递送和交换导致成骨抑制、骨髓微循环功能障碍和免疫衰老，进一步加速骨骼老化。同时，在衰老机体中，由于EVs的远距离递送能力，源自骨组织的EVs通过循环系统参与机体组织/器官（如脉管系统、免疫系统及神经系统）相关疾病等进展，而源自各种组织/器官的衰老EVs也能够进入骨骼系统，负向调控骨稳态，从而形成衰老信号的正反馈调节机制，引发机体的全面衰老。图1：衰老EVs介导细胞间及组织间通讯在骨衰老及全身衰老中的调控作用EVs由于能够携带关键的生物活性分子并在体液循环中传播，有望成为诊断、预测和治疗疾病的生物标志物。因此，衰老 EVs 中发生年龄相关性改变的货物可能是机体衰老和年龄相关性疾病的生物标志物或治疗靶点。另一方面，考虑到衰老EVs产生的病理学损害，我们可以推测，从年轻、健康的机体中分离出来的EVs也许对生物体有益。因此，年轻供体相关疗法作为实现抗衰老目标的有希望的候选者，已成为一个蓬勃发展的研究领域。本文总结了骨骼来源EVs在年龄相关性骨病（骨质疏松、骨关节炎）、阿尔兹海默症、2型糖尿病及心血管疾病等各类退行性疾病中的潜在临床应用。浙江大学医学院口腔医学院沈嘉慧硕士，浙江大学医学院附属口腔医院胡玲玲主治医师为文章的共同第一作者。该工作得到了浙江省自然科学基金的支持。图2：从骨相关细胞/组织中提取的衰老EVs在增龄相关性疾病中的潜在临床应用价值Skeleton-derived extracellular vesicles in bone and whole-body aging: From mechanisms to potential applications.Bone, 117076. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.bone.2024.117076下载链接：https://authors.elsevier.com/a/1iqSYV6zM9L0gG（5月16日之前限时免费）外泌体资讯网 Bone|浙江大学谢志坚/蓝燕华团队：骨骼来源细胞外囊泡在骨骼老化及全身衰老中的新兴角色
