肺癌是最常见的脑转移原发肿瘤，占40%-50%，其次是乳腺癌和黑色素瘤。在过去十年中，靶向突变型表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）虽然提高了非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存率，但与野生型EGFR相比，EGFR突变的NSCLC更容易扩散到脑部。EGFR-TKI继发耐药的问题已经成为制约其临床疗效的瓶颈，大大限制了其在临床的应用。因此，迫切需要开发更有效的治疗策略来抑制肺癌脑转移。然而，血脑屏障的限制是制约脑转移治疗的重要因素。传统基因干扰疗法（RNAi）通过沉默靶基因的表达被证明是一种非常有前途的治疗癌症和其它疾病的手段。然而由于其存在递送效率低、稳定性差、基因沉默效率不高、系统毒性大等问题，严重制约了其更广泛的临床应用。因此，发展高效稳定的siRNA递送系统对于实现肿瘤等重大疾病的精准诊治意义重大。针对以上问题，空军军医大学张瑞教授、东南大学陆远副教授课题组近期在Journal of Nanobiotechnology杂志上（IF:10.2）发表题为“Anti-EGFR ScFv functionalized exosomes delivering LPCAT1 specific siRNAs for inhibition of lung cancer brain metastases”的研究论文（2024 Apr 8;22(1):159），制备了针对治疗肺癌脑转移的EGFR单链抗体工程化外泌体siRNA递药系统。
该课题组前期成功制备了特异靶向EGFR的单链抗体，联合单链抗体的特异性和siRNA的治疗作用，增加了siRNA在靶点位置的聚集，增强了沉默效果。在前期工作中，体、内外实验证明了EGFR单链抗体递送的siRNA能够逆转EGFR-TKI的耐药效果（Biomaterials, PMID: 26524539）。且该单链抗体修饰的磁性纳米颗粒可作为肺癌核磁共振(MRI)造影剂（Magma, PMID: 33624188）。在本期工作中，该课题组利用外泌体免疫原性低，组织细胞亲和力高，血脑屏障穿透力高等优点，使用单链抗体修饰外泌体作为药物载体，穿过血脑屏障，成功将siRNA特异性投递到表达EGFR阳性的肺癌脑转移，并发挥抗肿瘤效应。人溶血卵磷脂酰基转移酶1(LPCAT1), 是具有酰基转移酶活性的磷脂合成酶。研究表明LPCAT1在肺癌等多种恶性肿瘤中高表达，并通过调节细胞内磷脂组分发挥致癌作用，促进肿瘤的增殖、侵袭和转移。这项研究首先通过单细胞数据集验证了LPCAT1在脑转移部位的表达水平显著高于原发肿瘤，然后构建了EGFR-scFv工程化外泌体递药系统，通过裸鼠脑转移模型和背部荷瘤模两种体内模型验证了该系统能够特异性靶向EGFR阳性的肺癌细胞，验证了特异性scFv能够显著延长外泌体肿瘤部位的EPR效应。该工程化外泌体成功将LPCAT1 siRNA通过血脑屏障递送到脑转移部位，并显示出强大的抗肿瘤效应，而且具有良好的生物相容性和安全性。综上所述，基于外泌体的EGFR靶向siRNA递送系统是一种很有前景的肺癌脑转移治疗策略。该工作得到了国家自然科学基金和国家重点实验室的支持。Anti-EGFR ScFv functionalized exosomes delivering LPCAT1 specific siRNAs for inhibition of lung cancer brain metastases, J Nanobiotechnology. 2024 Apr 8;22(1):159. doi: 10.1186/s12951-024-02414-7.外泌体资讯网 J Nanobiotechnology｜空军军医大学张瑞/东南大学陆远：功能化外泌体递送特异性siRNA抑制肺癌脑转移
