传统癌症治疗方法存在局限性，需要创新策略。外泌体是一种小而重要的细胞外囊泡，在细胞间通讯中发挥着不可或缺的作用。它们将蛋白质、脂质双层、DNA、RNA 和聚糖等关键成分转运至靶细胞，调节细胞外基质和协调信号转导过程。在肿瘤学领域，外泌体在肿瘤生长、转移、耐药性和肿瘤微环境免疫调节中发挥着关键作用。外泌体蛋白作为外泌体的核心组成部分，因其稳定性和特异性受到广泛关注。诸如转化生长因子-β（TGF-β）、细胞程序性死亡-配体1（PD-L1），表皮生长因子受体（EGFR）等肿瘤相关蛋白在多种癌症类型的外泌体中高度表达。研究发现，天然产物和中药能够调控外泌体蛋白负载和功能，为癌症的治疗提供了新的策略。2024年4月15日，中国药科大学中药学院张超/余培团队在Pharmacological Research发表题为“Treating cancer through modulating exosomal protein loading and function: The prospects of natural products and traditional Chinese medicine”的综述（2024, 203:107179），介绍了外泌体蛋白的负载机制以及对肿瘤发展的影响，重点探讨了天然产物和中药对外泌体蛋白装载及功能的调控作用。这些研究成果不仅为癌症治疗提供了新的策略和方法，还为未来的临床应用提供了科学依据和方向。该研究受国家自然科学基金项目（82304713, 82274073）和江苏省卓越博士后计划（2022ZB291）资助。
外泌体蛋白质的负载过程往往伴随着外泌体的生物发生、分选和释放等多个过程。这一过程是通过多种机制精密调控的，包括但不限于翻译后修饰（PTM）和蛋白质间相互作用。尽管调节蛋白质负载到外泌体中的分子机制已经研究了多年，但直到最近，外泌体蛋白的负载机制一直难以捉摸。在这篇综述里，研究人员回顾了调控外泌体蛋白质的分选过程，将外泌体蛋白负载机制总结为两大类。一种是依赖于ESCRT介导的外泌体蛋白负载机制（包括经典的ESCRT途径和非经典的ESCRT途径），另一种是独立于ESCRT介导的外泌体蛋白负载机制（包括跨膜蛋白介导的途径与脂质等其他介导的途径）。深入理解外泌体的蛋白装载机制对于调节外泌体蛋白的装载及其在癌症进展中的功能具有关键性作用，这对于癌症治疗的研究具有重要意义。在癌症背景下，根据功能和作用机制，肿瘤细胞源外泌体蛋白可分为以下类别，包括肿瘤生长和转移相关外泌体蛋白、抗药性和化疗抵抗机制相关外泌体蛋白、肿瘤微环境中免疫调节相关外泌体蛋白（图1）。随着对外泌体蛋白在癌症发展作用的深入理解，研究人员强调了天然产物和传统中药作为潜在癌症治疗的兴趣。这些丰富多样的天然来源为新的抗癌药物提供了一个巨大的储存库。通过干预外泌体蛋白装载和功能，这些药物可影响癌细胞生长、转移和耐药，显示出其治疗潜力。与化学合成药物、抗体药物和核酸药物相比，天然产物和中药在调节外泌体蛋白装载方面可能具有更广泛的作用靶点、更高的生物学活性和更综合的作用方式。相较于化学合成药物和抗体药物存在的靶点单一和易产生耐药性等缺点，天然产物和中药通常含有多种活性成分，可同时作用于多个靶点或信号通路。例如，天然产物紫草素和中药健脾养正消症汤（JPYZXZ）调控了与外泌体蛋白负载相关的多个靶点和信号通路（如PKM2、IL-6/JAK2/STAT3信号通路等），对肿瘤的转移、耐药性和免疫逃逸等多个方面产生影响（图2）。尽管核酸类药物通过调节外泌体蛋白负载相关基因的表达（如ASO、siRNA、miRNA、saRNA等），可能不存在蛋白质靶点耐药性问题，但外源核酸药物要在体内发挥作用仍面临细胞摄取效率、靶向递送、内吞体逃逸等方面的挑战。与之相比，天然产物和中药通常来源于植物、动物或微生物，具有天然的来源和生物活性，更接近生物体内环境，因此更易被生物体接受和代谢，呈现出更广泛的生物学效应。
图2. 天然产物和中药调节癌症来源外泌体蛋白负载机制中的不同过程综上所述，天然产物和中药在调节外泌体蛋白负载和功能方面的研究将成为未来癌症治疗的热点。未来需要进一步深入研究天然产物和中药对外泌体蛋白的调节机制，以确定天然产物和中药诱导外泌体蛋白的变化对抗肿瘤作用的至关重要性。此外，结合现代医学和中医药的理念，利用天然产物和中药对外泌体蛋白的调节作用，或许可以设计出更多组合疗法，例如与其他抗肿瘤药物（抗PD-1/PD-L1或化疗药物）的联合使用提高治疗效果，并减少副作用。更深入的研究将有助于揭示外泌体蛋白在肿瘤生物学中的更多作用，从而为癌症的个体化治疗和精准医疗开辟更多可能性。Treating cancer through modulating exosomal protein loading and function: The prospects of natural products and traditional Chinese medicine. Pharmacol Res. 2024 Apr 13;203:107179. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107179.外泌体资讯网 <综述> Pharmacol Res|中国药科大学中药学院张超/余培：通过调节外泌体蛋白负载及功能治疗癌症：天然产物和中药的前景
