本周hzangs在最新文献中选取了11篇分享给大家，第1篇文章介绍了细胞外囊泡通过转移线粒体基因组来驱动结肠上皮细胞的代谢重编程；第2篇文章介绍了神经元支配肌因子和外泌体的分泌；第4篇文章介绍了外泌体环状RNA用于肿瘤进展预测；第6篇文章介绍了细胞外囊泡在运动诱导的骨量增加中的作用；第8篇文章研究了NK细胞来源的细胞外囊泡作为抗病毒材料的作用和机制。
1.Mitochondrial genome transfer drives metabolic reprogramming in adjacent colonic epithelial cells promoting TGFβ1-mediated tumor progression.
线粒体基因组转移驱动邻近结肠上皮细胞的代谢重编程，促进 TGFβ1 介导的肿瘤进展。
[Nat Commun] PMID: 38688896
摘要：尽管非肿瘤成分在结肠癌 (CC) 进展中起着至关重要的作用，但 CC 细胞与相邻结肠上皮细胞 (CEC) 之间的细胞间通讯仍然知之甚少。在这里，我们表明完整的线粒体基因组 (线粒体 DNA，mtDNA) 在 CC 患者血清细胞外囊泡 (EV) 中富集，并且与肿瘤分期呈正相关。有趣的是，通过肿瘤细胞衍生的 EV (EV-mtDNA) 转移的环状 mtDNA 增强了 CEC 中的线粒体呼吸和活性氧 (ROS) 产生。此外，EV-mtDNA 增加了 CEC 中的 TGFβ1 表达，进而促进肿瘤进展。从机制上讲，细胞间 mtDNA 转移激活线粒体呼吸链以诱导 CEC 中 ROS 驱动的 RelA 核易位，从而转录调节 TGFβ1 表达并通过 TGFβ/Smad 通路促进肿瘤进展。因此，本研究强调 EV-mtDNA 是 CC 细胞和相邻 CEC 之间旁分泌代谢串扰的主要驱动因素，可能将其确定为 CC 的潜在生物标志物和治疗靶点。
2.Neuronal innervation regulates the secretion of neurotrophic myokines and exosomes from skeletal muscle.
神经元神经支配调节骨骼肌神经营养性肌因子和外泌体的分泌。
[Proc Natl Acad Sci U S A] PMID: 38683978
摘要：源自骨骼肌的肌动蛋白和外泌体在维持脑内稳态方面发挥着重要作用。虽然有报道称运动可促进肌肉分泌，但人们对神经元支配和活动对肌肉中生物活性分子的产量和分子组成的影响知之甚少。由于与失神经支配相关的神经肌肉疾病和残疾会影响肌肉代谢，我们假设神经元支配和放电可能在调节骨骼肌分泌活动中发挥关键作用。我们使用由运动神经元支配的骨骼肌组成的工程神经肌肉组织模型检验了这一假设。受支配的肌肉显示出编码神经营养性肌动蛋白的 mRNA 表达升高，例如白细胞介素 6、脑源性神经营养因子和 FDNC5，以及过氧化物酶体增殖激活受体 γ 辅激活因子 1α 的 mRNA，这是肌肉代谢的关键调节剂。在谷氨酸刺激下，受神经支配的肌肉比无神经元的肌肉分泌出更高水平的irisin和外泌体，其中含有更多样化的神经营养性微小 RNA。因此，受神经支配的肌肉分泌的生物因子增强了体外原代海马神经元的分支、轴突运输以及最终的自发网络活动。总体而言，这些结果揭示了神经元神经支配在调节促进神经元功能的肌肉衍生因子方面的重要性，并表明工程神经肌肉组织模型作为生产神经营养分子的平台具有重要前景。
3.Oncogenic ETS fusions promote DNA damage and proinflammatory responses via pericentromeric RNAs in extracellular vesicles.
致癌 ETS 融合通过细胞外囊泡中的着丝粒周围 RNA 促进 DNA 损伤和促炎反应。
[J Clin Invest] PMID: 38530366
摘要：E26 转化特异性 (ETS) 转录因子的异常表达是许多人类恶性肿瘤的特征。许多此类蛋白质，包括尤文氏肉瘤 (EwS) 中的 EWS:FLI1 和EWS:ERG 融合以及前列腺癌 (PCa) 中的TMPRSS2:ERG，通过与 GGAA 重复序列结合来驱动致癌程序。我们在此报告，EWS:FLI1 和 ERG 均结合并转录激活富含 GGAA 的着丝粒周围异染色质。相应的病原体样 HSAT2 和 HSAT3 RNA，连同 LINE、SINE、ERV 和其他重复转录本，在 EwS 和PCa 肿瘤中表达，分泌在细胞外囊泡 (EV) 中，并且在患有转移性疾病的 EwS 患者的血浆中高度升高。 EWS:FLI1 或 ERG 表达细胞和肿瘤中高水平的HSAT2,3 与 G2/M 检查点、有丝分裂纺锤体和 DNA 损伤程序的诱导有关。这些程序也在 EwS EV 处理的成纤维细胞中被激活，同时出现 HSAT2,3 RNA 的积累、促炎反应、有丝分裂缺陷和衰老。从机制上讲，富含 HSAT2,3 的癌症 EV 诱导cGAS-TBK1 先天免疫信号传导和形成对双链 RNA、RNA-DNA和 cGAS 呈阳性的胞浆颗粒。因此，异常表达的 ETS 蛋白会解除着丝粒周围异染色质的抑制，产生将基因毒性应激和炎症传递到局部和远处部位的致病 RNA。监测 HSAT2,3 血浆水平并防止其扩散可能会改善治疗策略和基于血液的诊断。
4.Cholangiocarcinoma combined with biliary obstruction: an exosomal circRNA signature for diagnosis and early recurrence monitoring.
胆管癌合并胆道梗阻：用于诊断和早期复发监测的外泌体环状RNA特征。
[Signal Transduct Target Ther] PMID: 38697972
摘要：胆管癌 (CCA) 是一种高度恶性的胆道癌，目前诊断和预后方法并不理想。我们提出了一种使用外泌体环状 RNA (circRNA) 通过血清和胆汁液体活检监测 CCA 的新系统。一个由 CCA 诱发的胆道阻塞 (CCA-BO，n = 5) 和良性胆道阻塞 (BBO，n = 5) 患者组成的试点队列用于通过微阵列分析识别 CCA 衍生的外泌体环状 RNA。随后是一个发现队列 (n = 20)，以进一步揭示胆汁和血清外泌体中的 CCA 特异性环状 RNA 复合物(hsa-circ-0000367、hsa-circ-0021647 和 hsa-circ-0000288)。体外和体内研究表明这三种环状 RNA 是 CCA 侵袭性的启动子。建立诊断和预后模型，并通过两个独立队列（训练队列，n = 184；验证队列，n = 105）进行验证。无需解释器的诊断模型揭示了胆汁外泌体环状RNA特征（Bile-DS，AUROC = 0.947，RR = 6.05）和血清外泌体环状RNA特征（Serum-DS，AUROC = 0.861，RR = 4.04）与传统CA19-9（AUROC = 0.759，RR = 2.08）相比的诊断能力。通过计算早期复发评分建立了接受根治性手术的CCA的预后模型，并通过胆汁样本（Bile-ERS，C指数=0.783）和血清样本（Serum-ERS，C指数=0.782）进行验证。这些模型与COX-PH 模型揭示的其他预后因素相结合，可以建立 CCA 复发监测的列线图。我们的研究表明，在胆汁和血清样本中鉴定的外泌体三重环状 RNA 组可作为 CCA 临床管理的新型诊断和预后工具。
5.Low-intensity pulsed ultrasound protects from inflammatory dilated cardiomyopathy through inciting extracellular vesicles.
低强度脉冲超声通过刺激细胞外囊泡预防炎性扩张型心肌病。
[Cardiovasc Res] PMID: 38696702
摘要：在炎性扩张型心肌病 (iDCM) 发展过程中，CD4+ T 细胞被激活，从而诱导损害心肌的免疫原性反应。低强度脉冲超声 (LIPUS) 是一种用于治疗心血管疾病的新型物理疗法，最近已被证明可以调节炎症反应。然而，它在 iDCM 中的疗效仍然未知。在这里，我们研究了 LIPUS 是否可以通过协调免疫反应来改善 iDCM 的严重程度，并探索了其治疗机制。在 iDCM 小鼠中，LIPUS 治疗减少了心脏重塑和功能障碍。此外，CD4+ T 细胞炎症反应受到抑制。LIPUS 增加了 Treg 细胞，同时减少了 Th17 细胞。LIPUS 机械刺激内皮细胞，导致细胞外囊泡 (EV) 分泌增加，这些囊泡被 CD4+ T 细胞吸收并改变其分化和代谢模式。此外，选择性装载 microRNA (miR)-99a 的 EV 是 LIPUS 治疗效果的原因。 hnRNPA2B1 从细胞核转位到细胞质并与 Caveolin-1 和 miR-99a 结合，证实了 miR-99a 转运的上游机制。该复合物被装载到 EV 中并被 CD4+ T 细胞吸收，从而进一步抑制 mTOR 和 TRIB2 表达以调节细胞分化。我们的研究结果表明 LIPUS 使用依赖 EV 的分子机制来防止 iDCM 进展。因此，LIPUS 是一种有前途的 iDCM 新治疗选择。
6.Exerkine FNDC5/irisin-enriched exosomes promote proliferation and inhibit ferroptosis of osteoblasts through interaction with Caveolin-1.
Exerkine FNDC5/ irisin富集的外泌体通过与 Caveolin-1 相互作用促进成骨细胞增殖并抑制成骨细胞铁死亡。
[Aging Cell] PMID: 38689463
摘要：绝经后骨质疏松症是一种常见的代谢性骨病，其特征是骨矿物质密度降低和骨微结构恶化。尽管这种疾病的发病率很高，但目前还没有开发出有效的骨质疏松症治疗方法。长期以来，运动一直被认为是一种有效的合成代谢因子，它通过上调骨骼肌分泌的肌动蛋白来促进骨量，发挥长期的骨保护作用，副作用很少。irisin通过运动显著上调，可以增加骨量。然而，运动引起的肌肉-骨骼串扰的潜在机制仍不清楚。在这里，我们发现，在 10 周的跑步机锻炼计划后，骨骼肌中的多不饱和脂肪酸（花生四烯酸和二十二碳六烯酸）会增加，从而促进 FNDC5/ irisin的表达和释放。在成骨细胞中，irisin直接与 Cav1 结合，后者募集 AMP 活化蛋白激酶 α (AMPKα) 并与之相互作用，从而激活 AMPK 通路。Nrf2 是 AMPK通路的下游靶标，可增加 HMOX1 和 Fpn 的转录。HMOX1 参与调节细胞周期并促进成骨细胞增殖。此外，成骨细胞中 Fpn 的上调增强了铁的去除，从而抑制了成骨细胞中的铁死亡。此外，我们证实肌管衍生的外泌体参与了鸢尾素的运输，并通过小窝介导的内吞作用进入成骨细胞。总之，我们的研究结果强调了肌管衍生外泌体中存在的鸢尾素作为运动诱导的骨骼保护作用的关键调节剂的关键作用，这为运动依赖性治疗骨质疏松症的机制提供了新的见解。
7.Cellulose Nanofibrils of High Immunoaffinity for Efficient Enrichment of Small Extracellular Vesicles.
高免疫亲和力的纤维素纳米原纤维可有效富集小细胞外囊泡。
[Small Methods] PMID: 38678531
摘要：细胞外囊泡（EV）对于促进细胞间通讯的多种分子货物的运输至关重要，在诊断、治疗和药物输送方面显示出巨大的潜力。由于细胞外囊泡固有的异质性和复杂性，开发有效的细胞外囊泡制备方法面临着更大的挑战。在这里，通过利用 EV 亲和修饰的纤维素纳米纤维开发了一种高 EV 富集的新策略。具体来说，富含羧基的改性纤维素具有优异的分散性能，能够在溶液中分散成纤维素纳米原纤。这些纤维素纳米原纤维被用作通过化学缀合固定 CD63 的 EV 亲和抗体的支架。与其他报道的方法相比，CD63 修饰的纳米原纤维表现出 86.4% 的优异 EV 捕获效率。该系统的高性能通过从生物血浆中有效捕获 EV 得到进一步验证，从而可以检测 EV 衍生的 miRNA 和蛋白质的生物活性标记物。作者设想，这些增强了 EV 富集能力的改性纤维素纳米纤维将为各种生物医学应用开辟新途径。
8.Natural Killer Cell‐Derived Extracellular Vesicles as Potential Anti‐Viral Nanomaterials.
自然杀伤细胞衍生的细胞外囊泡作为潜在的抗病毒纳米材料。
[Adv Healthc Mater] PMID: 38676697
摘要：在病毒感染中，自然杀伤 (NK) 细胞通过诱导受感染宿主细胞凋亡并通过增加细胞因子释放来阻止病毒复制，从而表现出抗病毒活性。来自 NK 细胞的细胞外囊泡 (NK-EV) 还含有膜成分、归巢能力和能够实现抗病毒活性的货物。这些特性及其生物相容性和低免疫原性使 NK-EV 有可能成为可行的治疗平台。本研究描述了 NK-EV 的大小、EV 特异性蛋白表达、细胞内化、生物相容性和抗病毒 miRNA 货物，以评估其抗病毒特性。在发炎的 A549 肺上皮细胞中或模拟肺部病毒感染的条件下（例如 COVID-19 期间）将 NK-EV 孵育 48 小时后，与未处理的对照和用来自肺上皮细胞的对照 EV 处理的细胞相比，用 NK-EV 处理的细胞表现出上调的抗病毒 miRNA 货物（miR-27a、miR-27b、miR-369-3p、miR-491-5p）。此外，NK-EV 有效降低 SARS-CoV-2 感染的 Vero E6 肾上皮细胞和感染小鼠中病毒 RNA 和促炎细胞因子（TNF-α、IL-8）水平的表达，而不会造成组织损伤，同时与未处理的对照相比显着降低促炎细胞因子。在此，这项工作阐明了 NK-EV 作为安全的抗病毒纳米材料的潜力，为传统 NK 细胞和抗病毒疗法提供了一种有希望的替代方案。
9.Engineered extracellular vesicle-based gene therapy for the treatment of discogenic back pain.
工程化的基于细胞外囊泡的基因疗法用于治疗椎间盘源性背痛。
[Biomaterials] PMID: 38583365
摘要：疼痛性肌肉骨骼疾病，例如与慢性腰痛（称为“椎间盘源性背痛”，DBP）相关的椎间盘（IVD）退变，是全世界重大的社会经济负担，并导致日益严重的阿片类药物危机。然而，很少有成功的干预措施能够恢复组织的结构和功能，同时还能解决症状性疼痛。在这里，我们开发了一种新型非病毒基因疗法，在体内模型中使用工程化细胞外囊泡 (eEV) 将发育转录因子 FOXF1 传递到退化的 IVD 中。与对照组相比，用装载 FOXF1 的 eEV 治疗的受伤 IVD 表现出明显的性别特异性疼痛行为减少。此外，观察到用 FOXF1 eEV 治疗的动物的 IVD 结构和功能显着恢复，椎间盘高度、组织水合作用、蛋白多糖含量和机械性能显着增加。这是第一项使用基于 eEV 的转录因子基因非病毒传递在 DBP 动物模型中成功恢复组织功能同时调节疼痛行为的研究。这种策略可以很容易地转化为其他痛苦的肌肉骨骼疾病。
10.Circulating small extracellular vesicles mediate vascular hyperpermeability in diabetes.
循环小细胞外囊泡介导糖尿病中的血管通透性过高。
[Diabetologia] PMID: 38489029
摘要： 2 型糖尿病的一个标志性慢性并发症是血管渗透性过高，包括脑血管内皮功能障碍以及随后出现的相关认知障碍。本研究检验了以下假设：在 2 型糖尿病期间，循环的小细胞外囊泡 (sEV) 表现出表型变化，促进血管屏障的致病性破坏。从 2 型糖尿病小鼠模型和糖尿病人类个体的血浆中分离出 sEV，对其破坏内皮细胞 (EC) 屏障的能力进行了表征。通过蛋白质组学评估 sEV 的含量及其对受体 EC 的影响，并用小分子抑制剂对确定的途径进行功能性研究。通过活体成像，我们发现糖尿病小鼠 (Leprdb/db) 表现出脑血管通透性过高。将糖尿病小鼠的 sEV 静脉注射到非糖尿病受体小鼠后，血管渗漏增强。对糖尿病小鼠和人类血浆中循环 sEV 群体的表征表明，与从非糖尿病小鼠中分离出的 sEV 相比，sEV 的数量和大小有所增加。功能实验表明，来自糖尿病小鼠或人类的 sEV 通过增强细胞旁和跨细胞渗漏，诱导 EC 屏障快速而持续的破坏，但不会引起炎症。随后的 sEV 蛋白质组和受体 EC 磷酸蛋白质组分析表明，糖尿病小鼠和人类的细胞外囊泡 (sEV) 调节 MAPK/MAPK 激酶 (MEK) 和 Rho 相关蛋白激酶 (ROCK) 通路、细胞间连接和肌动蛋白动力学。用蛋白酶 K 处理 sEV 或用 MEK 或 ROCK 抑制剂预处理受体细胞可减少糖尿病状态下循环 sEV 的高通透性诱导作用。糖尿病与循环 sEV 浓度和大小的显着增加有关。糖尿病条件下 sEV 相关蛋白的调节可以通过 MEK/ROCK 通路的激活诱导血管渗漏。这些数据确定了一种新的范例，通过这种范例，糖尿病可以诱发脑血管系统的渗透性过高和功能障碍，并可能表明 sEV 与 2 型糖尿病期间认知能力下降的发病机制有关。
11.ANXA3-Rich Exosomes Derived from Tumor-Associated Macrophages Regulate Ferroptosis and Lymphatic Metastasis of Laryngeal Squamous Cell Carcinoma.
源自肿瘤相关巨噬细胞的富含 ANXA3 的外泌体可调节喉鳞状细胞癌的铁死亡和淋巴转移。
[Cancer Immunol Res] PMID: 38393971
摘要：肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 诱导喉鳞状细胞癌 (LSCC) 的免疫抑制。LSCC 细胞与 TAM 之间的相互作用通过外泌体影响喉癌的进展，但其潜在的分子机制仍不清楚。对从确诊淋巴转移患者的人类喉肿瘤组织中分离的 TAM 进行蛋白质组学分析，发现膜联蛋白 A3 (ANXA3) 上调。在 TAM 中，ANXA3 通过激活AKT-GSK3β-β-catenin 通路促进巨噬细胞极化为 M2 样表型。此外，来自 TAM 的富含 ANXA3 的外泌体通过 ATF2-CHAC1 轴抑制喉癌细胞的铁死亡，并且该过程与淋巴转移有关。机制上，外泌体中的 ANXA3 抑制 ATF2 的泛素化，而 ATF2 作为转录因子调控 CHAC1 的表达，从而抑制 LSCC 细胞的铁死亡。这些数据表明 ANXA3 的异常表达可以驱动 TAM 重编程并促进 LSCC 中的免疫抑制微环境。同时，富含 ANXA3 的外泌体抑制 LSCC 细胞的铁死亡并促进淋巴转移，从而促进肿瘤进展。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
