动脉粥样硬化是多种心血管疾病的共同病理特征。在动脉粥样硬化的发生发展进程中，血管平滑肌细胞（VSMCs）发生表型转换，并参与粥样硬化段血管的晚期钙化。由于动脉粥样硬化段血管内皮层的受损，VSMCs会暴露于升高的间质流剪切力流场环境。然而，升高的间质流剪切力对VSMCs表型转化的作用及力学生物学机制尚不明确。同时，在这种升高的间质流剪切力作用下，VSMCs胞外囊泡的释放及其对血管钙化的影响亦未见报道。
近日，四川大学华西基础医学与法医学院刘肖珩/余泓池团队在国际知名期刊International Journal of Biological Sciences上发表题为“Interstitial Fluid Shear Stress Induces the Synthetic Phenotype Switching of VSMCs to Release Pro-calcified Extracellular Vesicles via EGFR-MAPK-KLF5 Pathway”的研究论文(2024; 20(7):2727-2747)。
研究团队首先检测了动脉粥样硬化患者的血管样本，发现并验证了动脉粥样硬化样本中VSMCs发生由收缩表型向合成表型的转化。同时，该过程伴随大量胞外囊泡的释放，由此建立了动脉粥样硬化、VSMCs表型转化和胞外囊泡释放增强的直接联系。然后，测定了粥样硬化段血管组织中内皮细胞和平滑肌细胞的孔隙率，并通过数值模拟计算出VSMCs所受间质流剪切力的大小。此外，通过构建体外VSMCs的间质流剪切力加载模型，进一步验证了间质流剪切力促进VSMCs表型转化及胞外囊泡释放的作用。与此同时，该研究还发现受升高的间质流剪切力作用后VSMCs所释放的胞外囊泡可显著促进血管钙化。最后，通过多组学分析及基因编辑手段，发现并证实了EGFR-MAPK-KLF5信号轴在力学信号转导过程中的关键作用，其驱动了间质流剪切力诱导的VSMCs表型转换。
综上所述，在该研究中，通过动脉粥样硬化患者的临床样本，建立了VSMCs表型转换与胞外囊泡释放的直接联系，并精确计算了VSMCs所受间质流剪切力的大小。随后的体外实验表明，升高的间质流剪切力通过EGFR-MAPK-KLF5信号轴调控VSMCs表型转换，并释放大量的促血管钙化胞外囊泡（图1）。该研究成果有望为抑制VSMCs表型转化提供新的潜在靶点，为治疗动脉粥样硬化提供新策略。
四川大学华西基础医学与法医学院余泓池副教授和刘肖珩教授是该论文的共同通讯作者。四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室高文博博士和浙江大学儿童医院谷凯云副研究员为该论文的共同第一作者。
图1 间质流剪切力通过EGFR-MAPK-KLF5信号轴诱导VSMCs表型转换并释放促血管钙化胞外囊泡
参考文献：
Interstitial Fluid Shear Stress Induces the Synthetic Phenotype Switching of VSMCs to Release Pro-calcified Extracellular Vesicles via EGFR-MAPK-KLF5 Pathway. Int J Biol Sci 2024; 20(7):2727-2747. doi:10.7150/ijbs.9072.
外泌体资讯网 Int J Biol Sci｜四川大学刘肖珩/余泓池：间质流剪切力诱导血管平滑肌细胞合成表型转化及促血管钙化胞外囊泡释放
