局部晚期和转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗通常受到对传统化疗的耐药性的限制。肿瘤干细胞（CSCs）的上皮间充质转化（EMT）是耐药和转移的关键决定因素，阿霉素（DOX）是针对TNBC的常用化疗药物，但可能会增加患者的转移风险。传统的癌症治疗后，具有EMT特性的CSCs仍然存在，有助于晚期恶性肿瘤和癌症复发。
近年来，纳米技术在药物应用方面的最新发展提出了利用纳米药物来靶向这些CSCs的可能性。来自印度国家肿瘤研究所的研究人员提出了一种新颖的方法，将DOX与3,3'-二吲哚甲烷（DIM）的联合治疗，设计了基于外泌体包被介孔二氧化硅纳米粒子的先进药物递送方法e-DDMSNP，提高了DIM和DOX在体外和体内CSC生态位中的特异性、稳定性和更好的归巢能力，这种针对CSC诱导的EMT的独特外泌体纳米制剂有希望用来治疗TNBC。相关内容以“Exosome-sheathed porous silica nanoparticle-mediated co-delivery of 3,3'-diindolylmethane and doxorubicin attenuates cancer stem cell-driven EMT in triple negative breast cancer”为题在线发表于5月25日的国际知名纳米材料学术期刊Journal of Nanobiotechnology杂志上。
三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种异质性亚型，主要发生在40岁以下的绝经前年轻女性。TNBC预后不良，约占所有乳腺癌的15%至20%。与其他亚型的乳腺癌相比，TNBC患者的生存时间较短，死亡率为40%，约有46%的患者在诊断后的3-5年内经历复发或远处转移。有多种乳腺癌治疗方法可供选择，但手术切除原发肿瘤通常是晚期癌症的必要措施。不幸的是，来自实验和临床的研究表明，癌症手术可能增加转移和复发的几率。癌细胞通过转移从原发肿瘤向远处器官传播，该过程分为几个阶段，如肿瘤细胞从原发肿瘤分离、迁移、侵入、内皮内渗透、在血管内生存、外皮渗透和转移部位定植。在转移级联过程中，肿瘤细胞的基因和表观遗传变化（内在因素）以及混乱的环境（外部信号）将癌细胞转变为转移性细胞。TBNC研究的主要问题是确定导致乳腺癌转移的外部和内部信号。肿瘤干细胞（CSCs）是肿瘤细胞的一个亚群，具有自我更新的能力，可以分化为其他细胞类型，并负责癌症的发生、进展和转移。有假设认为，在化疗期间，CSCs保持休眠状态，使它们在治疗结束后继续产生癌症。休眠是一种条件，在这种条件下，肿瘤细胞在肿瘤发展过程中或治疗后隐藏和不可察觉，这种情况可以在TNBC中观察到。上皮-间质转化（EMT）是转移的重要阶段，因为它涉及基因表达模式的改变，导致细胞具有更大的活动性。在从原发部位脱落后，经历了EMT诱导的CSCs必须通过淋巴和循环系统进行传播。因此，越来越多的证据表明EMT和CSCs之间存在相关性。TNBC患者的主要治疗方式是常规的细胞毒性全身化疗。首先，TNBC对常规化疗具有敏感性，但这种治疗的初始敏感性与获得完全缓解的TNBC患者的总生存率不相关。在系统化疗药物中，阿霉素（DOX）是一种蒽啶类抗生素，常用于TNBC患者的一线治疗。它引起拓扑异构酶II抑制，产生自由基，并插入DNA和蛋白质之间。然而，由于患者发展心肌毒性以及对正常细胞的细胞毒作用，DOX的临床应用受到限制，导致不良副作用可能对患者健康和生活质量产生重大影响。DOX在癌症化疗中非常重要，因此必须减少其对正常细胞的毒性。同时给予抗氧化剂或其他自由基清除剂可有助于实现这一目标。根据流行病学研究，摄入十字花科蔬菜可能有助于预防各种慢性疾病，特别是癌症。十字花科蔬菜如卷心菜、花椰菜、萝卜、芥菜、萝卜、西兰花等的关键成分之一是3,3'-二吲哚甲烷（DIM），它具有抑制DOX作用的能力。DIM能够针对多种人类癌症中的CSCs发挥作用。同时，DIM是一种无毒化合物，具有放射保护潜力，因其有清除自由基的倾向，并破坏许多信号级联，保护细胞不受到电离辐射的损伤。还有一些被证明对DOX诱导的肝毒性具有镇静作用的化合物，如药用植物提取物、天然产品和化学物质。在这方面，DIM可能是与DOX组合的有效选择，可以增加其抗TNBC效力。此外，值得探究的是这种组合疗法是否能够有效治疗TNBC中的CSC介导的EMT。药物在肿瘤特定配体结合不足，导致的药物溶解度差、半衰期短和药物抗性，是限制抗癌药物效力的主要原因。为了找到适当的解决方案，已经进行了包括水凝胶、微针贴片、可降解聚合物、微球和纳米颗粒等纳米制剂的测试。虽然在临床前研究中证明了纳米制剂的有效性，但其在临床试验中的使用受到了毒性和非靶效应的阻碍。所有上述挑战都证实了发展新型和增强型纳米载体的必要性，具有低毒性、长半衰期和生物相容性等合适特性。为了针对特定配体，创建工程纳米载体可能是一种解决方案。为了满足这些需求，研究人员发明了细胞外囊泡、外泌体，作为各种化疗药物的输送系统。外泌体是一种由细胞膜衍生的脂质囊泡，直径约40-200纳米，在体外和体内由多种细胞类型分泌。除了对维持稳态和癌症、神经退行性疾病等疾病的发展具有贡献的特性外，这些囊泡正在被研究用于更好地将治疗有效载荷输送到特定细胞或组织中，利用其内源性组织归巢能力。与其他纳米制剂相比，外泌体是有效的输送载体，具有较小的尺寸和增强的生物相容性。根据以上考虑，研究人员合成了封装在外泌体中的DIM和DOX负载的介孔二氧化硅纳米粒子（e-DDMSNP），以靶向肿瘤细胞和肿瘤干细胞（CSCs）。值得注意的是，在DOX给药后，不同的EMT标志物如N-cadherin、Snail、Slug和Vimentin的表达上调，而在CSC群体中E- cadherin水平下降。为了证实这一EMT诱导的体外研究，在DOX治疗后，通过监测肿瘤携带小鼠的转移进行了验证。由于乳腺癌细胞标记物BRCA1在接受多柔比星治疗的小鼠的肺中过度表达，观察到DOX增加了转移的风险。另一方面，经过e-DDMSNP处理后，CSC介导的微球体形成速率明显受损，表明了干性的抑制。更重要的是，在接受e-DDMSNP处理的体内模型中，小鼠表现出抑制的肿瘤启动、进展、中位生存时间和转移。因此，这种e-DDMSNP介导的CSCs靶向策略可能为预防肿瘤转移开辟了一条新途径。 参考文献：Exosome-sheathed porous silica nanoparticle-mediated co-delivery of 3,3'-diindolylmethane and doxorubicin attenuates cancer stem cell-driven EMT in triple negative breast cancer. J Nanobiotechnology. 2024 May 25;22(1):285.
外泌体资讯网 J Nanobiotechnology丨外泌体包被介孔二氧化硅纳米粒子介导DIM和DOX共递送用于三阴性乳腺癌治疗
